166360. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aminobenzil-penám-3-karbonsav-ftalidészter előállítására
9 166360 10 hőmérsékleten (23 C°) keverjük. Az elegyhez 600 ml benzint adunk, rövid ideig keverjük, majd a fázisokat szétválni hagyjuk. A szerves fázist elöntjük, a vizes fázishoz kevés csontszenet adunk, és szűrjük. A szűrletet nátriumkloriddal telítjük, néhány percig keverjük, majd a kivált olajos anyagot 1 X400 ml és 1 X 100 ml metiléndikloriddal kivonjuk. A kivonatokat egyesítjük, vízmentes megnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson körülbelül 100 ml végtérfogatra bepároljuk. A koncentrátumhoz gyors ütemben, keverés közben 500 ml étert adunk, és a kapott csapadékos elegyet körülbelül 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A terméket vákuumban leszűrjük, 2X50 ml éterrel mossuk, és 3 órán át levegőcirkulációs kamrában 35—40 C°-on szárítjuk. A termék a 6-[D-(—)-a-aminofenilacetamido]-penicillánsav-ftalidészter. 3. példa 6-Amino-penicillánsav-ftalidészter (1) eljárásváltozat: 10,8 g (0,05 mól) 6-amino-penicillánsav, 6,9 ml (0,05 mól) trietilamin és 20 ml vízmentes aceton elegyét fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 0 C°-ra hűtjük, egy részletben 10,65 g (0,05 mól) 3-bróm-ftalid 20 ml vízmentes acetonnal készített oldatát adjuk hozzá, és a kapott sárga elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 150 m, vízmentes dietiléterrel hígítjuk és szűrjük. Az átlátszói sárga szűrletet 100 ml 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az átlátszó, vízmentes, sárga szűrlethez 9,5 g (1 ekvivalens) p-toluolszulfonsav 150 ml vízmentes acetonnal készített oldatát adjuk. Az oldatból azonnal epi-6-amino-penicillánsav-ftalidészter-p-toluolszulfonsavas só kristályosodik ki. 6-cn, (transz-) izomer NMR spektrum [(CD 3) 2 SO]: 8 =7,84 (4H, s, aromás ftalid-protonok), 7,58 (IH, s, COOCH), 7,30 (4H, q, aromás szulfonát-protonok), 5,35 (IH, d, C-5 proton, J=2 Hz). 2,30 (3H, s, CH3 ), 1,48 (6H, d, geminális dimetil-protonok). IR spektrum (KBr pasztillában): erős sávok 1780, 1210, 1170, 1010, 970, 682 és 574 cm^-nél. A 6-<x- (transz-) izomert 3: 1 arányú aceton-éter oldószerelegyből többször frakcionáltan átkristályosítj uk. A kristályosítási anyalúgokból olajos terméket különítünk el, amelyből kismennyiségű (körülbelül 5%) viszonylag tiszta, a természetes (cisz) konfigurációnak megfelelő 6-aminopenicillánsav-ftalidészter-p-toluolszulfonsavas sót kapunk. 6-ß- (cisz-) izomer: NMR spektrum [(CD 3) 2 SO]: 8 =7,84 (4H, s, aromás ftalid-protonok), 7,58 (IH, s, COOCH), 7,30 (4H, q, aromás szulfonát-protonok), 5,50 (IH, d, C-5 proton, J =4 Hz), 5,14 (IH, d, C-6 proton, J =4 Hz), 4,68 (IH, s, C-3 proton), 2,27 (3H, s, CH3 ), 1,53 (6H, d, geminális dimetil-protonok). IR spektrum (KBr pasztillában): erős sávok 1780, 1210, 1170, 1010, 970, 682 és 574 cm-i-nél. (2) eljárásváltozat: 9.8 g (0,02 mól) 6-tritilamino-penicillánsav 100 ml vízmentes acetonnal készített oldatához 0 C°-on 2,9 mg (0,02 mól) trietilamint, majd 4,1 g (0,02 mól) 3-bróm-5 -ftalid 20 ml vízmentes acetonnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 2 órán át 0 Cc -on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált trietilammóniumbromidot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 150 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatot 2 X 150 ml 10 hideg 2%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2 X 100 ml jeges vízzel mossuk. Az etilacetátos oldatot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Fehér, amorf szilárd anyag alakjában 6-tritilamino-penicillánsav-15 -ftalidot kapunk. NMR spektrum [(CD 3) 2 SO]: 8 =7,4 (20 H, széles s, 8 = 7,80-nál kis váll jelenik meg, aromás protonok és COOCH), 4,41 (2H, m, ß-laktam-protonok), 4,15 (IH, széles s, C-3 proton), 1,38 (6H, d, geminális dimetil-20 -protonok). IR spektrum (KBr pasztillában): erős sávok 1745, 980, 750 és 708 cm_1 -nél. 5.9 g (0,01 mól) 6-tritilamino-penicillánsav-ftalidészter 0,2% vizet tartalmazó 200 ml acetonnal készített 25 oldatához 1,9 g (0,01 mól) p-toluolszulfonsavmonohidrátot adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 0,25 ml vizet adunk hozzá, és a 6--amino-penicillánsav-ftalidészter-p-toluolszulfonsavas sót lassan adagolt 250 ml petroléterrel (fp.: 40—60 C°) 30 kicsapjuk. A csapadékot szűrjük és petroléterrel több részletben mossuk. A kapott nyers p-toluolszulfonsavas sót aceton-dietiléter elegyből átkristályosítjuk. A bemért anyag 85%-át kapjuk vissza. NMR spektrum [(CD 3) 2 SO]: 8 =7,84 (4H, s, aromás 35 ftalid-protonok), 7,58 (IH, s, COOCH), 7,30 (4H, q, aromás szulfonát-protonok), 5,50 (IH, d, ß-laktamprotonok, J = 4 Hz), 5,14 (IH, d, ß-laktam-proton, J =4 Hz), 4,68 (IH, s, C-3 proton), 2,27 (3H, s, CH3) 1,53 (6H, d, geminális dimetil-protonok). 40 Elemzés: C23 H 2 4N 2 S 2 0 8 képlet alapján: Számított: C = 53,08%; H =4,61%; N = 5,39%; S = 12,31%; Talált: C = 52,32%; H = 4,60%; N = 4,94%; S = 12,27%. 45 (3) eljárásváltozat: Benzilpenicillánsav-ftalidészter 20,0 g (10,054 mól) benzilpenicillánsav-káliumsó 50 ml vízmentes dimetilformamiddal készített, 0 C°-os oldatához keverés közben, egyetlen részletben 11,5 g 50 (0,054 mól) 3-bróm-ftalid 20 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd további 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet 600 ml jeges vízbe öntjük, és erélyesen keverjük. A kivált fehér, szilárd 55 anyagot leszűrjük, és vízzel alaposan mossuk. Szárítás után a terméket forró izopropanolból átkristályosítjuk. 10,5 g (41,9%) fehér, kristályos, 167—169 C°-on olvadó terméket kapunk, amelynek Nujolban felvett infravörös spektrumában többek között 1770, 1678, 1524 és 970 60 cm_1 -nél jelenik meg erős sáv. NMR spektrum [(CD 3) 2 SO—D 2 Oj: 8 =7,88 (4H, m, aromás ftalid-protonok), 7,61 (IH, s, COOCH), 7,28 (5H, s, aromás protonok), 5,55 (2H, m, ß-laktam-protonok), 4,55 (IH, s, C-3 proton), 3,56 (2H, s, PhCH2CO), 65 1,53 (6H, d, geminális dimetil-protonok). 5
