166360. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aminobenzil-penám-3-karbonsav-ftalidészter előállítására
5 166360 6 kat például a megfelelő penicillin-vegyület nátriumvagy káliumsója és 3-bróm-ftalid reakciójával állíthatjuk elő), amelyeket az acil-oldallánc lehasításával 6--amino-penicillánsav-ftalidészterré alakítunk. Az előzőekben ismertetett szintézis során a 6-[D-(-)-a-aminofenilacetamido]-penicillánsav-ftalidésztert a 6--amino-penicilánsav-ftalidészter 6-os helyzetű aminocsoportjának acilezésével állítottuk elő. Az (I) képletű vegyületet azonban úgy is előállíthatjuk, hogy a 6-[D-(-)-a-aminofenilacetamido]-penicillánsav 3-as helyzetű karboxil-csoportján észterképzéssel ftalido-csoportot alakítunk ki. Ennek megfelelően az (I) képletű 6-[D-(-)-ce-aminofenilacetamido]-penicillánsav-ftalidésztert egy másik eljárással úgy állítjuk elő, hogy az (V) általános képletű vegyületet — ahol X jelentése a fenti — vagy annak észterképzésre alkalmas, reakcióképes származékát egy (VI) képletű vegyülettel vagy annak észterképzésre alkalmas, reakcióképes származékával reagáltatjuk, és adott esetben az amino-csoporttól eltérő X csoportot semleges vagy savas közegben amino-csoporttá alakítjuk. Az (V), illetve (VI) képletű vegyületek „észterképzésre alkalmas, reakcióképes származékai" olyan vegyületek, amelyek egymással (a) képletű észter-csoport kialakulásához vezető kondenzációs reakcióba lépnek. A szakirodalomból számos észterező eljárás ismert, amelyek során különféle reakcióképes karboxil- és/vagy hidroxil-vegyületekből indulnak ki. Az (I) képletű vegyületet például előállíthatjuk úgy, hogy az (VA) általános képletű vegyületet — ahol X jelentése a fenti, és A kilépő csoportot jelent — az AB vegyület lehasítására alkalmas körülmények között (VIA) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — ahol B kilépő csoportot jelent —, majd adott esetben az így kapott (VII) általános képletű észter X csoportját amino-csoporttá alakítjuk. Az (VA) és (VIA) általános képletű vegyületekben A hidrogénatomot vagy sóképző ion jelenthet, és ugyanekkor B hidroxil-csoportot, alkilszulfoniloxi-csoportot, arilszulfoniloxi-csoportot vagy halogénatomot képvisel, vagy A szerves acil-csoportot jelent, és ugyanakkor B hidroxil-csoportot képvisel. A fent ismertetett észterképző eljárások a szakirodalomból ismert észterképző reakciók speciális alkalmazási módjai. Az (V) általános képletű vegyületekben X szabad amino-csoportot is jelenthet, előnyösen azonban olyan (V) általános képletű kiindulási anyagokat használunk fel, ahol X védett amino-csoportot [előnyösen (III) általános képletű enamin-csoportot] vagy amino-csoporttá alakítható csoportot (például azido-csoportot) jelent. Ebben az esetben rendszerint úgy járunk el, hogy az N-védőcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület nátrium- vagy káliumsóját B helyén halogénatomot, célszerűen bróm- vagy klóratomot tartalmazó (VIA) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az észterképzést úgy is végezhetjük, hogy az A helyén hidrogénatomot vagy sóképző iont tartalmazó (VA) általános képletű vegyületet B helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (VIA) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Ebben az esetben — minthogy a hidroxil-vegyület az (A) egyensúlynak megfelelően két izomer alakjában van jelen — feltételezhető, hogy az oxo-izomer is reakcióba lép. Ebben az esetben a B helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (VIA) általános képletű vegyület helyett célszerűen a B helyén alkil- vagy arilszulfoniloxicsoportot tartalmazó származékokat használjuk fel; ugyanis így a reakció egyszerűbben hajtható végre. A hozam növelése érdekében az utóbbi reakciót rend-5 szerint bázis jelenlétében végezzük. Az észterképzéshez kiindulási anyagként A helyén szerves acil-csoportot tartalmazó (VA) általános képletű vegyületeket — azaz vegyes anhidrideket — is felhasználhatunk. A vegyületekben a szerves acil-csoport 10 például alifás vagy aromás acil-csoport lehet; előnyösen az alkoxikarbonil-csoportot (például C2 H 5 OCO— csoportot) tartalmazó reagenseket használjuk fel. Az észterképzéshez az (VA) általános képletnek megfelelő savhalogenideket, előnyösen a savkloridokat is 15 felhasználhatjuk. Ezeket a vegyületeket savmegkötőszer jelenlétében reagáltatjuk a (VI) képletű szabad hidroxilcsoportot tartalmazó vegyülettel. Amint már korábban közöltük, az (V) és (VA) általános képletű vegyületekben X jelentése azonos a (II) álta-20 lános képletnél megadottakkal. Az (I) képletű vegyület a szervezet által jól tolerálható. Az (I) képletű vegyületet vagy annak savaddíciós sóját előnyösen orálisan adjuk be. A megfelelő gyógyászati készítmények — például tabletták, kapszulák, pilu-25 Iák, szirupok és hasonlók — 1—95% hatóanyagot és 5—99% gyógyászatilag alkalmazható hordozó- és/vagy segédanyagot tartalmazhatnak. Az (I) képletű vegyületet vagy savaddíciós sóit általában 0,025—1 g 6-[D-(—)-a-aminofenilacetamido]-penicil-30 lánsavnak, célszerűen 0,1—0,7 g 6-[D-(-)-a-aminofenilacetamidoj-penicillánsavnak megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó dózisegységek formájában adhatjuk be. Általában 250 mg vagy 500 mg penicillánsavalapvegyületnek megfelelő mennyiségű hatóanyagot tar-35 talmazó dózisegységeket készítünk. A napi dózis menynyisége a beteg egészségi-fizikai állapotától függően változik, az (I) képletű vegyületet azonban rendszerint 1—3 g penicillánsav-alapvegyületnek megfelelő napi dózisban adjuk be. 40 A találmány szerint előállított (I) képletű 6-[D-(—)-<x-aminofenilacetamidoj-penicillánsav-ftalidészter orális adagolás után könnyen felszívódik az emberi vagy állati szervezetben, és a vérszérumban nagy 6-[D-(—)-3c-aminofenilacetamidoj-penicillánsav-koncentráció biztosítható. 45 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 50 (a) 3-Bróm-ftalid[3-bróm-l - (3H) -izobenzofuranon 10,0 g (0,075 mól) ftalid, N-bróm-szukcinimid, 200 ml vízmentes széntetraklorid és katalitikus mennyiségű 55 x-azo-bisz-izobutironitril elegyét 3-4 órán át visszaf olyatás közben forraljuk. A reakció lezajlását az jelzi, hogy az N-bróm-szukcinimid eltűnik a lombik aljáról, és a lombik tetején szukcinimid gyűlik össze, A szukcinimidet szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuum-60 ban 15—20 ml végtérfogatra bepároljuk. A koncentrátumot lehűtjük, majd szűrjük. 13,0 g (81%) fehér, kristályos, 75—80 C°-on olvadó nyers 3-bróm-ftalidot kapunk. A terméket ciklohexánból átkristályosítjuk. A bemért anyag 95%-át kapjuk vissza 78—80 C°-on olvadó, szín-65 telén, Jemezes kristályok alakjában. %
