166324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-3-karbonsav- és cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására 6-amino-penám-3-, illetve 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavból karboxilcsoportjuk foszforvegyülettel való megvédésével
11 166324 12 Foszforvegyület Mólarány Kitermelési %) CH2 -0\ PCI CH2 -0\ PCI 1,05 88,0 CH2 — o/ (CH3 0) 2 PC1 1,05 80,5 (Cl—CH2 CH 2 0) 2 PC1 1,05 83,9 (C6 H 5 0) 2 PC1 1,05 74,0 (C6 H 5 ) 2 PC1 1,05 65,1 A vegyületek infravörös és ultraibolya abszorpciós spektruma azonos a standard mintáéval. 16. példa 2,86 g 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-dietilamin sót és 1,2 g N,N-dimetilanilint 25 ml metilénkloridban keverünk, és —20°-on 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 1,5 g 4-metil-2-klór-l,3,2-dioxafoszforánt, majd — 20°-on 30 percig reagáltatjuk. A reakciókeverékhez 2,1 g D-(—)-a-aminofenilacetilklorid-hidrokloridot adunk, 20°-ra hagyjuk melegedni, és 2 óra hosszat reagáltatjuk. A reakció lezajlása után a reakciókeverékhez 50 ml metanolt adunk, és pH-ját 10%-os sósavval beállítjuk 1,0 értékre. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, a leszűrt oldat pH-ját trietilaminnal beállítjuk 5,2 értékre, és 15 percig keverjük. A kivált anyagot kiszűrjük, a szüredéket csökkentett nyomáson térfogata harmadrészére koncentráljuk, és a maradékhoz 50 ml acetont adunk. A kivált kristályokat szűrőre visszük és így 2,7 g (73,5%) 7-[D-(—)-oc-aminofenilacetamido]-3-metil-cef-3--ém-4-karbonsav-monohidrátot kapunk. A termék infravörös abszorpciós spektruma és vékonyrétegkromatogramja azonos a standard mintáéval. 17. példa 2,36 g 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-nátriumsót 25 ml metilénkloridban szuszpendálunk, hozzáadunk 1,2 g N,N-dimetilaniIint, és 20°-on 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 1,5 g 4-metil-2-klór-l,3,2-dioxafoszforánt. Egy órai reagálás után hozzáadunk 2,1 g D-(—)-a-aminofenilacetilklorid-hidrokloridot, és 2 óra hosszat 20°-on reagáltatjuk. Ezután hozzáadunk 50 ml metanolt, és a pH-ját 10%-os sósavval beállítjuk 5,2 értékre. Az oldhatatlan anyag kiszűrése után a szüredék pH-ját trietilaminnal beállítjuk 5,2 értékre, és 15 percig keverjük. A kivált anyag kiszűrése után a szüredéket csökkentett nyomáson térfogata harmadrészére koncentráljuk, és a maradékhoz 50 ml acetont adva 2,6 g (71%) kristályos 7-[D-(—)-a-aminofenil-acetamido]-3--metil-cef-3-ém-4-karbonsav-monohidrátot kapunk. A termék ultraibolya és infravörös abszorpciós spektruma azonos a standard mintáéval. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű ismert 6-acilamino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-származékok és 7-acilamino-3-metil-(vagyacetoximetil)-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására — ebben a képletben R1 és R2 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil-, fenil-, fenoxi-, hidroxifenil-, tienil- vagy 5-(l—4 szénatomos alkiI)-3-fenil-izoxazol-4-il-csoportot, R3 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil- vagy amino-5 \ /CH3 \CH 2 csoportot és Y Cx vagy | általános / \CHq X,C—CH 9 R képletű csoportot jelent (az utóbbi képletben R hidro-10 génatomot vagy acetoxicsoportot jelent), és n értéke 0, ha R1 5-(l—4 szénatomos alkil)-3-fenil-izoxazol-4-ilcsoportot jelent, és n értéke 1, ha R1 és R 2 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil-, fenil-, fenoxi-, tienil- vagy 5-(l—4 szénatomos alkil)-3-fenil-izoxazol-15 -4-il-csoportot jelentenek — valamely II általános képletű 6-amino-2,2-dimetil-penam-4-karbonsav vagy 7--amino-3-metil- vagy -3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav valamely sójából — ebben a képletben Y a fenti jelentésű — azzal jellemezve, hogy valamely II általános 20 képletű sav sóját — ahol Y jelentése a fenti — valamely III általános képletű foszforvegyülettel reagáltatjuk — ebben a képletben R4 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos halogénalkil-, fenil-, 7—10 szénatomos fenilalkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos halo-25 génalkoxi-, fenoxi-, 7—10 szénatomos fenilalkoxi- vagy di-[(l—4 szénatomos)-alkil]-aminocsoportot, R5 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos halogénalkil-, fenil-, 7—10 szénatomos fenilalkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, 1—4 szénatomos halogénalkoxi-, 7— 30 10 szénatomos fenilalkoxi- vagy di-[(l—4 szénatomos)-alkil]-aminocsoportot vagy halogénatomot jelent, vagy R4 és R 5 a köztük levő foszforatommal együtt adott esetben 4-metilcsoporttal szubsztituált 1,3,2-dioxafoszforán- vagy -foszforinángyűrűt alkotnak, és X halogén-35 atomot jelent —, majd az így kapott, védett karboxilcsoportot tartalmazó reakcióterméket valamely IV általános képletű karbonsav reakcióképes származékával reagáltatjuk — ebben a képletben R1, R 2 , R 3 és n a fenti jelentésűek, és R6 jelentése azonos R 3 fenti jelentésével, 40 vagy védett aminocsoportot jelent —, és az így kapott reakciótermékből ismert módon, szolvolízissel eltávolítjuk a karboxilcsoport védőcsoportját.. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képlet keretébe tartozó I—1 általános 45 képletű 6-acilamino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavszármazékok előállítására — ebben a képletben R1 , R 2 , R3 és n az 1. igénypontban megadott jelentésűek — 6-amino-2,2^dimetil-penam-3-karbonsav valamely sójából azzal jellemezve, hogy a 6-amino-2,2-dimetil-penam-50 -3-karbonsav sóját valamely III általános képletű foszforvegyülettel reagáltatjuk — ebben a képletben R4, R 5 és X az 1. igénypontban megadott jelentésűek —, majd az így kapott, védett karboxilcsoportot tartalmazó reakcióterméket valamely IV általános képletű karbonsav — 55 ebben a képletben R1 , R 2 , R 6 és n a fenti jelentésűek, reakcióképes származékával reagáltatjuk, és az így kapott reakciótermékből ismert módon, szolvolízissel eltávolítjuk a karboxilcsoport védőcsoportját. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód-60 ja az I általános képlet keretébe tartozó I—2 általános képletű 7-acilamino-3-metil-(vagy acetoximetil)-cef-3--em-4-karbonsav-származékok előállítására — ebben a képletben R, R1 , R 2 , R 3 és n az 1. igénypontban megadott jelentésűek — valamely II általános képletű 65 7-amino-3-R-metil-cef-3-em-4-karbonsav sójából — eb-
