166324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-3-karbonsav- és cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására 6-amino-penám-3-, illetve 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavból karboxilcsoportjuk foszforvegyülettel való megvédésével

9 166324 10 10. példa 2 g 6-aminopenicillánsav-trietilamin só, 0,8 g N,N-dimetilanilin és 10 ml metilénklorid keverékéhez — 40°-on hozzácsepegtetünk 0,92 g 2-klór-4-metil-l,3,2-dioxafoszforánt, és a keveréket — 40°-on 30 percig reagáltatjuk. 1 g nátrium-D-(—)-N-(N',N'-dimetilaminokarbonilpropén-2-il)-a-amino-(p-hidroxifenil)-ace tatot 10 ml metilénkloridban szuszpendálunk, — 40°-on hozzáadunk 2 csepp N-metilmorfolint, és hozzácsepegtetjük 0,84 g etilklórkarbonátnak 2 ml metilénkloriddal készült oldatát. A reakciókeveréket — 40°-on 90 percig reagáltatva vegyes anhidridet kapunk. Ezt azonnal hozzáadjuk az előzőleg készült oldathoz, a keveréket 1 óra hosszat — 40°-on reagáltatjuk, majd a hőmérsékletet 1 óra alatt 0°-ra hagyjuk melegedni. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük, és a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 ml víz és 20 ml metilizobutilketon keverékében oldjuk, az oldat pH-ját keverés közben híg sósavval beállítjuk 2,5 értékre, és 15 percig állni hagyjuk. Ezután a vizes réteget elválasztjuk, és 10%-os vizes nátriumhidroxid oldattal a pH-ját beállítjuk 5,2-re. A kivált kristályokat szűrőre visszük, hideg vízzel mossuk, és így 2,94 g (70%) 6-[D-(—)-a-amino-(p-hidroxifenil)-acetamido]-penicillánsavtrihidrátot kapunk. A termék infravörös abszorpciós spektruma és vékonyrétegkromatogramja azonos a standard mintáéval. Bomláspontja 194°. 11. példa 2,72 g 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsavat 20 ml metilénkloridban szuszpendálunk, 2 g trietilamint adunk hozzá, és a kitisztult oldathoz hozzáadjuk 2,4 g N,N-dimetilanilinnak és 1,7 g N,N-dimetilanilin-hidrokloridnak 7 ml metilénkloriddal készült oldatát. A keveréket — 20°-ra hűtjük, és hozzácsepegtetünk 1,4 g 2-klór-l,3,2-dioxafoszforánt. — 20°-on 30 percig reagálni hagyjuk, majd hozzácsepegtetjük 1,9 g tienilacetilkloridnak 5 ml metilénkloriddal készült oldatát. A reakciókeverék hőmérsékletét 20°-ra hagyjuk emelkedni, 2 óra hosszat reagálni hagyjuk, 20 ml vízbe öntjük, 15 percig keverjük, a szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz butilacetátot adunk, az oldathoz hozzáadjuk 0,9 g nátriumacetát tömény vizes oldatát, és keverjük. A kivált kristályokat szűrőre visszük, butilacetáttal, majd acetonnal mossuk, és így 3,6 g 7-(2--tienilacetamido)-3-acetoximetil-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. A termék infravörös abszorpciós spektruma és vékonyrétegkromatogramja azonos a standard mintáéval. Bomláspontja 160—165,5°. 12. példa Ali. példában leírt módon eljárva, de 2-klór-1,3,2--dioxafoszforán helyett 1,5 g 2-klór-l,3,2-dioxafoszforinánból kiindulva 3,5 g kristályos 7-(2-tienilacetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Infravörös és ultraibolya abszorpciós spektruma azonos a standard mintáéval. 13. példa Ali. példában leírt módon eljárva, de 2-klór-1,3,2--dioxafoszforán helyett 1,7 g dietilklórfoszfitból kiindulva 3,2 g 7-(2-tienilacetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém-4--karbonsav-nátriumsót kapunk. Infravörös és ultraibolya abszorpciós spektruma azonos a standard mintáéval. 14. példa 2,72 g 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsavat 20 ml metilénkloridban szuszpendálunk, és hozzáadunk 2 g trietilamint. A kitisztult oldathoz hozzáadjuk 2,4 g N,N-dimetilanilin és 1,7 g N,N-dimetilanilin-hidroklorid 7 ml metilénkloriddal készült oldatát. A reakciókeveréket — 30°-ra hűtjük, hozzácsepegtetünk 1,5 g 4-metil-2-klór-l,3,2-dioxafoszforánt, és 30 percig - 30°on reagáltatjuk. 3,5 g nátrium-N-(N',N'-dimetilaminokarbonilpropen-2-il)-D-(—)-a-aminofenilacetátot 30 ml metilénkloridban szuszpendálunk, hozzáadunk í csepp N-metilmorfolint, — 30°-ra hűtjük, és hozzácsepegtetjük 1,2 g etilklórkarbonátnak 3 ml metilénkloriddal készült oldatát, majd — 30°-on 2 óra hosszat reagáltatjuk. Ezt a keveréket azonnal hozzáadjuk az élőbb készített oldathoz, és 1 óra hosszat — 30°-on, majd 1 óra hosszat 0°-on reagálni hagyjuk. A reakció után az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 10 ml vizet és 25 ml metilizobutilketont adunk, és az így kapott oldat pH-ját keverés közben híg sósavval beállítjuk 2,5 értékre, majd 15 percig állni hagyjuk. A vizes réteget elválasztjuk, a pH-ját trietilaminnal beállítjuk 5,5 értékre, és így 2,9 g kristályos 7-(a-amino-fenilacetamido)-3-acetoximetil-cef-3--ém-4-karbonsav-dihidrátot kapunk. A termék infravörös abszorpciós spektruma és vékonyrétegkromatogramja azonos a standard mintáéval. 15. példa 2,72 g 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsavat 20 ml metilénkloridban szuszpendálunk, és hozzáadunk 2 g trietilamint. A kapott oldathoz hozzáadjuk 2,4 g N,N-dimetilanilin és 1,7 g N,N-dimetilanilin-hidroklorid 7 ml metilénkloriddal készült oldatát. Amikor a reakciókeverék — 20°-ra hűlt, hozzácsepegtetünk 1,5 g 4-metil-2-klór-1,3,2-dioxafoszforánt, és — 20°-on 30 percig reagáltatjuk. Ezután hozzáadunk 2,1 g D-(—)-<x-aminofenilacetilklorid-hidrokloridot, 20°-ra hagyjuk melegedni, és 2 óra hosszat reagáltatjuk. Utána 50 ml vizet adunk hozzá, 10 percig keverjük, és az elválasztott vizes fázis pH-ját 10%-os vizes nátriumhidroxid oldattal beállítjuk 5,2 értékre. A kivált kristályokat szűrőre visszük, és vízzel mossuk, és így 3,97 g (90%) kristályos 7-[D-(—)-a-aminofenilacetamido]-3-acetoximetil-cef-3--ém-4-karbonsav-dihidrátot kapunk. Infravörös és ultraibolya abszorpciós spektruma azonos a standard mintáéval. Más háromértékű foszforvegyületből kiindulva a következő eredményeket kapjuk: 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5