166318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-/alfa-szulfo-alfa-htt-acetamido/-cef-3-ém-3-/kvat ammónium csoporttal helyettesített metil/-4-karbonsav származékok előállítására
13 166318 14 adunk 240 mg (3 x 10-3 mól) piridin 2 ml vízzel készült oldatához, majd az így kapott oldatot 40 °C-on 24 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet éterrel mossuk, majd a vizes fázist elkülönítjük. Ezután a vizes fázist Amberlite XAD—2 gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan megtisztítjuk, és így N-[7-(a-szulfo-3-tieniIacetamido)-cef-3-em-3-metil]-piridinium-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Elemzési eredmények: Minimális gátlási koncentrációk: Pseudomonas aeruginosa (Pd 1) 2 [xg/ml Pseudomonas aeruginosa (NCTC 10490) 1 jJig/ml infravörös spektrum ^ (cm-1 ): 1764 (ß-laktam), 1675 (—CONH—), 1614 (—COaNa). Magmágneses rezonancia-spektrum (D./)): 3,46 (2H, széles, VIII—IX általános képlet), 5,14"(1H, dublett. j=4,7 c/s, XII általános képlet), 5,22 (1H, szingulett, XVI általános képlet), 5,43 (2H, széles, XIII általános képlet), 5,71 (1H, dublett, J=4,7 c/s. XIV általános képlet), 7,35—7,58 (3H, széles, XXX általános képlet), 8,08 (2H, széles, XXXI általános képlet), 8,54 (1H, széles, XVIII általános képlet), 8,91 (2H, széles, XIX általános képlet). 14. példa 1,5 ml dimétil-formamid, 1 ml víz és 307 mg (2,5 x x 10-3 mól) pirazinamid keverékét 50 C°-on forraljuk, hogy homogén oldatot kapjunk. Ezután az oldathoz 260 mg (0,5 x 10-3 fflől) 7-(a-szülfo-3-tienílacetamido)-cefalospofánsav és 97 mg (1 x 10~3 mól) káliumtiocianát 1 ml vízzel készült oldatát adjuk. A kapott reakcióelegyet 45 C°-on 24 órán át állni hagyjuk, majd lehűtjük. A kiváló kristályokat leszűrjük, és a szűrletet Amberlite XAD—2 gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan megtisztítjuk. így végül N-[7-(a-szülfo-3'-tienilacetamido)-cef-3-em-3-il-metil]-karbamoil-pirazinium-4-karbonsav-hátriumsót kapunk. Elemzési eredmények: Infravörös spektrum ££: (cm-1 ): 1757 (ß-laktam), 1660 (—CONH—, — CONH2), 1615 (—COONa), 1040 (-SOaNa). 15. példa 213 Big (2,5 xl0-3mól)tiazGlt,97mg(l Xl0 -3 mól) kálium-tiocianátot és 260 mg (0,5 x 10-3 mól) 7-(a-szulfö-3-tíénilacetamído)-cefalosporánsavat tökéletesen oldunk 0,8 ml vízben. Az így kapott oldatot ezután 50 °C-ön 20 órán át állni hagyjuk, majd Amberlite XAD-^2 gyantát használva oszlopkrötnatográfiás úton mégtisztítjuk. Végül így 80 mg N-r>(a-szülfo-3-tienilacetamido)-cef-3-effi-3-il-metil]-tiazólium-4-karbonsav-nátriumsőt kapunk. Elemzési eredmények: Infravörös spektrum ^ (cm-1 ): 1757 (ß-laktam), 1670 (—CONH—, —N=C), 1617 (—COONa), 1038 (-SOs Na). Magmágneses rezonancia-spektrum (D2 0): 3,5 (2H, VIII—IX általános képlet), 5,1 (1H, XII általános képlet), 5,25 (1H, szingulett, XVI általános képlet), 5,3 (2H, XIII általános képlet), 5,7 (1H, XIV általános képlet), 7,37—7,6 (3H, tiofén), 8,15, 8,35, 10,0 (mindegyik 1H, XXXII általános képlet). 16. példa 408 mg (3 x 10"3 mól) 4-acetamino-piridint, 485 mg (5 xlO-3 mól) kálium-tiocianátot és 260 mg (0,5 x x 10~3 mól) 7-(a-szulfo-3-tienilacetamido>cefalösporánsavat 1 ml vízben oldunk, és az így kapott oldatot 50 C°-on 10 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután Amberlite XAD—2 gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan megtisztítjuk, és így N-f7-(a-szüIfo-3--tienilacetamido)-cef-3-em-3-il-metil]-4'-acetamidó-piridinium-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Elemzési eredmények: Infravörös spektrum £|£ (cm-1 ): 1760 (ß-laktam), 1670 (—CONH—, —NH—COCH3), 1610 (—COONa), 1040 (—SOs Na). Magmágneses rezonancia-spektrum (D2 0): 2,3 (3H, szingulett, —COCH3 ), 3,4 (2H, VIII—IX általános képlet), 5,1 (1H, XII általános képlet), 5,2 (XVI általános képlet), 5,3 (2H, XIII általános képlet), 5,65 (1H, XIV általános képlet), 7,4—7,6 (3H, tiofén), 8,1 (2H, XXXI általános képlet), 8,6 (2H, XIX általános képlet). 17. példa 420 mg (3 x 10"""3 mól) 4-ß-hidroxi-etil-5-metil-tiazolt, 485 mg (5 x 10~3 mól) kálium-tiocianátot és 260 mg (0,5 x 10"3 mól) 7-(<x-szulfo-3-tienilacetamido)-cefalosporánsavat 1 ml vízben oldunk, és az így kapott oldatot 50 C°-on 10 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet Amberlite XAD—2 gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan megtisztítjuk, és így N-[7'(a-szulfo-3'-tienilacetamido)-cef-3-em-3-il-metil]-4"-ß-hidroxietil-5"-metil-tiazólium-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Elemzési eredmények: Infravörös spektrum JjjfJ (cm-1 ): 1760 (ß-laktam), 1675 (—CONH—, —N=C), 1615 (—COONa), 1040 (-SOs Na). Magmágneses rezonancia-spektrum (D2 0): 2,43 (3H, szingulett, XXXIII általános képlet), 3,2—3,5 (4H, XXXIV általános képlet, XXXIII általános képlet), 3,84 (2H, triple«, J =4,5 c/s, XXXV általános képlet), 5,1 (1H, dublett, J=4,9 c/s, XII általános képlet), 5,20 (1H, szingulett, XVI általános képlet), 5,3 (2H, XIII általános képlet), 5,70 (1H, dublett, J=4,9 c/s, XIV általános képlet), 7,3—7,6 (3H, tiofén), 9,12 (1H, szingulett, XXV általános képlet, illetve a képletben N-atomnak pozitív töltése van). 18. példa 558 mg (2 x 10-3 mól) 7-amino-cefalosporánsav-nátriumsót, 790 mg (1 x 10-3 mól) piridint és 1,94 g (2 x 10-3 mól) kálium-tiocianátot 2 ml vízben oldunk, és a kapott oldatot 50 C°-on 8 órán át állni hagyjuk, A reakcióelegyet ezután Amberlite XAD—2 gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan megtisztítjuk, amikoris piridinium-7-aminocefalosporanátot kapunk. Az utóbbi vegyületet 10 ml vízben oldjuk, és a kapott oldatot 235 mg a-szulfo-3-tinetil-acetilkloriddal reagáltatjuk, amikoris N-[7-(a-szulfo-3'-tineilacetamido)-cef-3-em-3-metirj-piridinium-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Ezavegyület az infravörös és magmágneses rezonanciaspektrumok tanúsága szerint megegyezik a 13. példában előállított termékkel. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
