166318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-/alfa-szulfo-alfa-htt-acetamido/-cef-3-ém-3-/kvat ammónium csoporttal helyettesített metil/-4-karbonsav származékok előállítására

5 166318 karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin, a foszforoxiklorid vagy az alkoxiacetilének. Az V általános képletű sav reakcióképes származékaiként használhatók savhalogenidjei, anhidridjei, azidjai és reakcióképes észterei. A fenti acilezési reakció előnyösen és könnyen oldószerben megy végbe. Oldószerként használhatók például a konvencionális oldószerek, így például a víz, aceton, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, kloroform, diklórmetán, diklóretilén, piridin, dimetil-anilin, dimetil-formamid, dimetil-acetarnid vagy a dimetil-szulfoxid. A reakció hőmérséklete nincs pontosan meghatározva. Általában azonban a reakciót célszerű hűtés mellett vagy szobahőmérsékleten végezni. A reakcióterméket a kapott I általános képletű vegyület tulajdonságaitól függően különítjük el és tisztítjuk, például oszlop-kromatográfiával, extrakcióval, izoelektromos ponton végzett kicsapással, ellenáramú megosztással vagy átkristályosítással. Az I általános képletű vegyületek ugyanazokra a célokra alkalmazhatók, mint az ismert cefem-típusú antibiotikumok, bár felhasználásuk többé-kevésbé változik a 3-helyzetben levő nitrogént tartalmazó heterociklusos csoport ^és/vagy a 7-helyzetben levő acil-csoport jellegétől függően. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek gyógyszerekként hasznosíthatók, minthogy erős baktericid hatást mutatnak számos patogén baktérium, így a Pseudomonas aeruginosa ellen is, mely baktériummal szemben az ismert cefemtípusú antibiotikumok hatástalanok. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületeket az ismert cefem-típusú antibiotikumokhoz hasonlóan injekciós készítmények formájában alkalmazzuk, dózisuk vagy adagolási rendszerük azonban a 3-helyzetű szubsztituens és a 7-helyzetű acilcsoport jellegétől függően változik. Például az N-[7-(a-szulfo-fenilacetamido)-cef-3-em-3-il-metil]-piridinium-4-karbonsav-nátriumsó hatásos dózisa mintegy 0,25— 2,5 g felnőtt embernek 4—6 óránként adagolva. A találmányt az alábbi példákkal közelebbről megvilágítjuk. 1. példa a) 7- foí-szulfo-OL-fenil-acetamido) -cef-3-em-3--acetoximetil-4-karbonsav előállítása 2,5 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatból és 5 ml vízből készült oldatot jéggel 0 °C és 5 C

C közé hűtünk, majd 680 mg 7-amino-cef-3-em-3-acetoximetil-4-karbonsavat oldunk az így kapott oldatban keverés mellett. A kapott oldatba keverés mellett 15 perc leforgása alatt 585 mg a-szulfofenilecetsavklorid 7 ml dietiléterrel készült oldatát csepegtetjük. Ezt követően a vizes fázist elkülönítjük, pH értékét 1 n sósav-oldattal 1,5-re beállítjuk, majd kétszer 15 ml n-butanollal extraháljuk, és az extraktumot kétszer 5 ml vízzel mossuk, majd nátrium-hidrogénkarbonát telített vizes oldatával extraháljuk. Az így kapott extraktum pH értékét 6,5-re állítjuk be, éterrel mossuk, végül gyorshűtő szárítással 385 mg kívánt terméket kapunk. A kapott termék nátriumsó. Elemzési eredmények: Infravörös spektrum^ (cm-1

): 1755 (laktam, acetát), 1612 (—COO-), 1680 (—CONH—), 1225 (—S02

—), 1046 (—S0

3

Na). Magmágneses rezonanciaspektroszkópia (D2

0) ppm: 2,09 (3H, szingulett), 3,42 (2H, kvartett, Jx

= 18,0 c/s, J

2

= 18,0 c/s), 4,75 (2H), 5,09 (1H, szingulett), 5,10 (1H, dublett, J=4,5 c/s), 5,70 (1H, dublett, J =4,5 c/s), 7,52 (5H, multiple«). Ultraibolya spektroszkópia „£ : 259 m[A (7,1 x 103). 5 b) N-f 7- (ct-szulfo-fenilacetamido) -cef-3-em-3--metil]~piridinium-4-karbonsav-nátriumsó előállítása 0,355 g (6,9 xlO-4

mól) 7-(oc-szulfo-fenilaeetamido)-cefalosporánsavat (öc-szulfo-benzil-cefalosporin), 0,34 g 10 (3,5 x 10~3

mól) kálium-tiocianátot és 0,15 ml (1,88 x x 10~3

) piridint oldunk 0,75 ml vízben, melynek pH-ja 6,5. A kapott oldatot 60 C°-on 6 órán át forraljuk, majd kromatográfiásan tisztítjuk gyantával töltött oszlopot használva (gyanta fajtája: Amberlite XAD—2, Rohm 15 and Haas Co. amerikai egyesült államokbeli cég gyártmánya; eluálószer: víz; a kromatografálást ultraibolya spektrométerrel követjük (240 mjji). Az előállítani kívánt cefalosporint tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és a gyorshűtő szárítással 126 mg kívánt terméket kapunk. 20 Elemzési eredmények: Infravörös spektrum ££ (cm"1

): 3400 (OH), 3020 (CH), 1760 ((J-laktám), 1670 (—CONH—), 1610 (—COO"), 1525, 1490, 1380, 1350 (S02

), 1220 (S0

2

), 1037 (—S02

—), 700 (—SCN nem detektálható). 25 Mágneses rezonancia-spektroszkópia (60 Mc D2

0): 3,02, 3,48 (2H dublett, J1

=

J

2

= 18 c/s, C

2

metilén), 5,28, 5,40 (2H, VI általános képlet), 5,05 (H, szingulett, VII általános képlet), 5,07 (1H, dublett, J = 5,3 c/s, C6 proton), 5,68 (1H, dublett, J = 5,3 c/s, C7

proton), 30 7,32, 7,45 (5H, fenil proton), 7,8—9,0 (5H, multiple«, piridin proton). Minimális gáüási koncentráció: Pseudomonas aeruginosa (Pd 1) 2 jJ.g/ml Pseudomonas aeruginosa (Pd 12) 10 JJig/ml Pseudomonas aeruginosa (T—3) 5 (i,g/ml 35 Pseudomonas aeruginosa (NCTC 10 490) 1 [xg/ml Staphylococcus aureus (209 P) 1 |xg/ml Staphylococcus aureus (penicillin G rezisztens) 2 pig/ml 40 2. példa 0,292 g N-(7^amino-cef-3-em-3-metil)-piridinium-4--karbonsavat és 0,17 g nátrium-hidrogénkarbonátot 45 oldunk 7 ml vízben. A kapott oldathoz cseppenkéxit hűtés mellett 0,234 g a-szulfo-fenil-acetilklorid 3 ml kloroformmal készült oldatát adjuk. A becsepegtetés befejezése után a keverést további 40 percen át folytotjuk hűtés mellett a reakció teljessé tételére. Ezután a szerves 50 fázist elválasztjuk, a vizes fázis pH értékét 6-ra beállítjuk és Amberlite XAD—2 típusú gyantát használva oszlopkromatografáljuk. Az így -kapott frakciókat gyorshűtéses szárítással kezelve a kívánt terméket, azaz N-[7-<a-szulfo-fenilacetamido)cef-3-em-3-metjl]rp}fidiiiium-4-55 -karbonsav-nátriurnsót kapunk. 3. példa 60 N-f 7- (a^szulfo-fenilacetamido) -cef-3-em-3-metil]-4'-karbamoil-piridiníum-4-karbonsav-nátriurnsó előállítása < 0,514 g (1 xlO-3

mól) 7-(a-szulfo-fenilaceta

;

mido)-cefalosporánsavat, 0,366 g (3 x 10-3

mól) izonikotín-65 arnidot és 2,0 g (2,06 x!0~2

mól) kálium-tiocianátot 3