166318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-/alfa-szulfo-alfa-htt-acetamido/-cef-3-ém-3-/kvat ammónium csoporttal helyettesített metil/-4-karbonsav származékok előállítására
3 166318 4 a) III általános képletű heterociklusos vegyületek — ahol R' jelentése a fenti —, vagy b) V általános képletű oc-szulfo-karbonsavak — ahol R jelentése a fenti, vagy az utóbbi vegyületek reakcióképes származékai reagáltatása útján. A találmány értelmében a reagáltatáshoz a) egy II általános képletű 7-(cc-szulfo-oc-fenil-acetamido)-cef-3-em-3-acetoxi-metil-4-karbonsavat — ahol R jelentése a fenti — vagy annak 3-helyzetben helyettesített reakcióképes származékát, vagy b) egy IV általános képletű 7-amino-cef-3-em-3--(kvaterner ammónium-csoporttal helyettesített metil)-4-karbonsavat — ahol R' jelentése a fenti — vagy annak sóját vagy könnyen bomló észterét használjuk, és a kapott I általános képletű vegyületet adott esetben savval kezelve a megfelelő savaddíciós sóvá alakítjuk. Az I általános képletű vegyületek előállítását tehát úgy végezzük, hogy a cefem-mag 7-helyzetében levő 5-amino-5-karboxi-valeril csoportot, mely a cefalosporin C-ben van, a kívánt a-szulfo-acil-csoporttá, míg a 3-helyzetű acetoxi-csoportot, mely a természetes cefalosporinokban van, nitrogénatomot, továbbá adott esetben kénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttá alakítjuk. Az átalakítás sorrendje tetszőleges, tehát vagy először a 3-helyzetben levő csoportot, majd a 7-helyzetben levő csoportot (B), vagy először a 7-helyzetben levő csoportot és ezt követően a 3-helyzetben levő csoportot (A) alakítjuk át. A) Eljárások, amikor először a 7-helyzetben, majd a 3-helyzetben levő csoportot alakítjuk át. A) 7-amino-cef-3-em-3-acetoximetil-4-karbonsavat (a leírás során a továbbiakban „7-ACA") egy V általános képletű oc-szulfo-karbonsavval vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, amikoris egy II általános képletű vegyület képződik (lásd a 762 725 számú belga szabadalmi leírást). Amennyiben nem hátrányos a 3-helyzetű csoport későbbi átalakításánál, a II általános képletű vegyületek 4-helyzetben levő karboxil-csoportja és/vagy oldalláncuk szulfo-csoport ja sót képezhet például nátriummal, káliummal, magnéziummal, kalciummal, alumíniummal vagy trietilaminnal. Egyes esetekben a 4-helyzetben levő karboxil-csoportot olyan védett csoporttá lehet átalakítani, amelyből a védőcsoport, például a benziloxi-karbonil-, ß-metil-szulfonil-etoxi-karbonil-, benzhidriloxi-karbonil vagy trimetil-szililoxi-karbonil-csoport könnyen eltávolítható. A következő lépésben valamely II általános képletű vegyületet egy III általános képletű nitrogént tartalmazó heterociklusos vegyülettel — mely 1 vagy 2 nitrogénatomot, valamint adott esetben kénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú gyűrűs, és gyűrűjében legalább egy kettős kötést tartalmazó vegyület — reagáltatjuk. Kívánatos, hogy a III általános képletű vegyület gyűrűje aromás legyen. Ugyanakkor használható kondenzált gyűrűs III általános képletű vegyület, amikoris a kondenzált gyűrűk szokásos módon két közös szénatomot tartalmaznak. A gyűrűkön egy vagy több szubsztituens helyezkedhet el, így halogénatom, például bróm- vagy klóratom, valamint —CONH2, —C0 2 N, —CONHNH 2 , —NHCOCH3 , —CH 3 , —CH 2 CH 2 CH vagy —NHCH 3 csoport. Ilyen III általános képletű vegyületek például a piridin-származékok, így a kinolin, a pikolin, a nikotinsav, a nikotinsavamid, az izonikotinsavamid, az izonikotinsav-hidrazid, a m-bróm-piridin, a piridin-szulfonsav, a piridin-m-karbinol (3-hidroxi-metil-piridin), a piridin-aldehid, az izokinolin, a pirazin, a pirazinsavariüd(2-kárbarnoil-pirazin), a piridazin, a pirimidin, az imidazol és az 1-metil-imidazol. 5 A II általános képletű vegyületek és a III általános képletű, nitrogénatomot, valamint adott esetben kénatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek reakciója önmagában ismert. Általában előnyös a reakciót vízben vagy erősen poláros oldószerben végezni. A reakció sem-10 leges pH értéken megy végbe, előnyösen pH 5 és pH 8 között. Rendszerint a nitrogént tartalmazó vegyületet egy mól II általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1—10 mól mennyiségben használjuk. Továbbá a reakció végbemehet katalizátor jelenlétében. Katalizátorként al-15 kalmazhatók például az izocianátok, a tioizocianátok vagy a tiol vegyületek, egy mól II általános képletű vegyületre vonatkoztatva mintegy 1—40 mól, előnyösen 5—20 mól arányban, amikoris a végtermék nagy termelési hányaddal állítható elő. A fent említett katali-20 zátorok azonnal reakcióba lépnek a II általános képletű vegyülettel annak 3-helyzetét elfoglalva és ezáltal a II általános képletű vegyület reakcióképes származékát képezve. Ez a reakcióképes származék adott esetben elkülöníthető, és a III általános képletű nitrogént tartal-25 mázó heterociklusos vegyülettel lép reakcióba. A reakció hőmérséklete és időtartama a reakcióba lépő anyagok és az alkalmazott oldószer minőségétől függ. A legtöbb esetben azonban a reakció hőmérséklete mintegy 20— 100 °C, előnyösen 40—70 °C, míg időtartama 1—48 óra. 30 Az így kapott I általános képletű reakcióterméket ezután ismert módon elkülönítjük és tisztítjuk, így oldószeres extrakcióval, betöményítéssel, kromatografálással, gyorshűtő szárítással és átkristályosítással. B) Eljárások, amikor először a 3-helyzetben, majd a 35 7-helyzetben történik átalakítás: A 7-(5-amino-5-karboxi-valeramido)-cef-3-em-3-acetoximetil-4-karbonsav 3-helyzetében levő acetoxi-csoport átalakítása történhet például a 3 225 038 számú vagy a 3 217 000 számú amerikai egyesült államokbeli, vagy a 40 1 817 121 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások szerint. A 3-helyzetben nitrogént tartalmazó heterociklusos csoporttal szubsztituált cef-3-em-3-helyettesített-4-karbonsav ezek után könnyen átalakítható például a 6 401 421 szá-45 mú holland, az 1 041 985 számú nagy-britanniai vagy a 3 575 970 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a megfelelő IV általános képletű vegyületté. Alternatív módon valamely IV általános képletű vegyület előállítható a 7-(5-50 -amino-5-karboxi-valerarnido)-cef-3-em-3-acetoximetil-4-karbonsav dezacilezésével, majd a kapott 7-ACA 3-helyzetben szubsztiiuálásával. Megjegyezzük továbbá, hogy a ÍV általános képletű vegyületek bármely sójuk vagy észterük formájában jelen lehetnek, mint az a fent 55 említett II általános képletű vegyületek esetében is fennáll. A IV általános képletű vegyületek és az V általános képletű oc-szulfo-karbonsavak vagy ezek reakcióképes származékai közötti reakció szintén önmagában ismert 60 módon megy végbe. Ha az V általános képletű a-szulfo-karbonsavat szabad sav formájában alkalmazzuk, előnyös a reakciót kondenzáló ágens jelenlétében végezni. Ilyen kondenzáló ágensek például az N,N'-diszubsztituált karbodiimidek, így az N,N'-diciklohexil-karbodi-65 imid vagy az N,N'-ditienil-imidazol, továbbá az N-etoxi-2
