166315. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-hidrazino- és 4-hidrazono- 1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5- karbonsavészterek előállítására
5 166315 6 V általános képletű vegyületeknek foszforoxikloriddal való ciklizálásával is eljuthatunk, ezután R R4 I / egy H—N—N képletű szubsztituált hidrazinnal \ reagáltatjuk I általános képletű vegyületek előállítására. Az olyan I általános képletű hidrazinokat, amelyek képletében R4 és R 5 hidrogénatomot jelent, iners szerves oldószerben, például egy alkoholban egy karbonilvegyülettel, például aldehiddel vagy ketonnal reagáltatva IA általános képletű hidrazinokká alakítjuk. Ilyen karbonilvegyületek lehetnek például az acetaldehid, propionaldehid, butiraldehid, benzaldehid, fenilacetaldehid, fenilpropionaldehid, p-klórbenzaldehid, m-brómbenzaldehid, 2,5-diklórbenzaldehid, p-metoxibenzaldehid, aceton, dihidroxiaceton, klorál, klorálhidrát, metiletilketon, metilpropilketon, acetofenon, fenilpropilketon, p-klórfeniletilketon, ciklopropanon, ciklobutanon, ciklohexanon stb. Olyan I általános képletű hidrazonokhoz, amelyek képletében R4 hidrogénatomot és R 5 alkilcsoportot jelent, más módon úgy is eljuthatunk, hogy egy megfelelően helyettesített IA általános képletű vegyületet katalitikusan redukálunk. A bázisok egyenértékű mennyiségű szokásos szervetlen és szerves savakkal reagáltatva sókat alkotnak. Ilyen sók a hidrogénhalogenidek, például a hidrobromid vagy hidroklorid, a szulfát, nitrát, foszfát, acetát, citrát, Oxalat, tartarát, maleát, szukcinát, benzoát, aszkorbát, alkánszulfonát, például metánszulfonát, arilszulfonát, benzolszulfonát stb. Gyakran célszerű a termék tisztítását vagy elválasztását oldhatatlan só képzésével végezni. A bázishoz a sók semlegesítésével juthatunk, és abból megfelelő savval reagáltatva más sók állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással készült vegyületek hasznos mikróbaellenes szerek, például Trichomonas vaginalis, Staphylococcus aureus vagy Trychophyton mentagrophytes mikroorganizmusok által okozott fertőzések leküzdésére. Ezek a vegyületek különböző emlősöknek, például egereknek például perorálisan napi 5— 25 mg/kg mennyiségben, előnyösen 2—4 adagban bármely szokásos perorális adagolási formában beadhatók, vagy egyenértékű mennyiségben kenőcsökben helyileg használhatók. Felületi fertőtlenítőszerként is használhatók. A vegyületek bármelyikét 0,01—1,0 súly% menynyiségben iners szilárd anyagra felvihetjük, vagy folyadékban, például vízben diszpergálhatjuk, és por vagy permet formájában, vagy szappanba vagy más tisztítószerbe, például szilárd vagy folyékony mosószerkészítményekbe bedolgozva használhatjuk. Az utóbbi szereket például általános tisztítási célra, tehénistállók vagy tejtermékek és élelmiszerek kezelésére vagy élelmiszerek feldolgozására használt berendezések tisztítására használhatjuk. A találmány szerinti új vegyületek a központi idegrendszert is csillapítják és nyugtatóként használhatók izgalmi és feszültségi állapotok feloldására, mint az kitűnt például egerekkel, patkányokkal, kutyákkal és más emlősökkel végzett kísérletekben. Erre a célra a találmány szerinti vegyületek a szükséges hordozóanyaggal, töltőanyaggal, csúsztatóanyaggal, pufferrel stb. együtt a szokásos adagolási formákba, például tablettákba, kapszulákba, injekciós oldatokba stb. bedolgozhatok és perorális vagy parenterális beadásra napi 1—50 mg/kg, előnyösen napi 2—15 mg/kg mennyiségű egyetlen adag-5 ban vagy napi 2—4 adagra osztva használhatók. A találmány szerinti új vegyületek az adenozin-3',5'-ciklikus monofoszfát sejtek közötti koncentrációját is növelik és így napi 1—100 mg/kg, előnyösen 10—50 mg/kg mennyiségben, egyetlen adagban vagy 2—4 adagio ra osztva a szokásos perorális vagy parenterális adagolási formákban beadva asztmatünetek enyhítésére használhatók. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokban 15 adunk meg. 1. példa 20 4-(2-Ciklohexilidén-hidrazino)-lH-pirazolo[3,4-b] piridin-5-karbonsav-etilészter a) [({l-[(2-Furil)-metil]-5-pirazotil}-amino)-25 -metiléri\-malonsav-dietilészter 163 g (1 mól) 5-amino-l-[(2-furil)-metil]-pirazolt és 216 g (1 mól) etoximetilénmalonsav-dietilésztert 130°-on (fürdőhőmérséklet) addig melegítünk, amíg az elméleti 30 mennyiségű alkohol ledesztillál. A maradék olajat, a [({1 -[(2-furil)-metil]-5-pirazolil} -amino)-metilén]-malonsav-dietilésztert, metanolból átkristályosítjuk, és így 280 g (az elméletinek 84%-a) 84—86° olvadáspontú terméket kapunk. 35 b) l-[(2-Furil)-metil]-4-hidroxi-lH-pirazolo[3,4-b] piridin-5-karbonsav-etilészter 40 250 g (0,75 mól) [({l-[(2-furil)-metil]-5-pirazolil}-amino)-metilén]-malonsav-dietilésztert 1 liter difeniléterben oldunk, és az oldatot 2 órán át 240°-on melegítjük. A keletkező etanolt folyamatosan ledesztilláljuk. Az oldószert vákuumban távolítjuk el. A visszamaradó 45 1 -[(2-furil)-metill-4-hidroxi-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5--karbonsav-etilésztert metanolból átkristályosítva 248 g (az elméletinek 86%-a) 103—106° olvadáspontú terméket kapunk. c) 4-Etoxi-l -[ (2-furil) -metil]-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbonsavészter 55 300 g (1,05 mól) l-[(2-furil)-metil)-4-hidroxi-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbonsav-etilésztert 1 liter dimetilformamidban oldunk. Az oldathoz 210 g (1,5 mól) káliumkarbonátot és 233 g etiljodidot adunk hozzá. A reakciókeveréket folytonos keverés közben 10 órán át 60 60°-on melegítjük. A káliumkarbonát feleslegét szűréssel eltávolítjuk. Az oldathoz 500 ml vizet adunk, mire 4-etoxi-l-[(2-furil)-metil]-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5--karbonsav-etilészter válik ki. Ezt metalonból átkristályosítva 280 g (az elméletinek 85%-a 93—96° olvadás-65 pontú terméket kapunk. 3
