166307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a kénatomon heterociklusos csoporttal helyettesített 3-tiometil-CEF-3-EM-4-karbonsav származékok előállítására

15 166307 16 ciklusos vegyületek egyenértékű mennyiségeit alkalmazzuk kiindulóanyagként: 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-tiol, l-fenil-3-metil-lH-l,2,4-triazol-5-tiol, l-etil-3-merkapto-lH-l,2,4-triazol, 3-fenil-5-merkapto-l,2,4-triazol, 3-merkapto-4-etil-5-metil-l,2,4-triazol, 3-merkapto-4-metil-5-etil-l,2,4-triazol, 1-benzil-1 H-tetrazol-5-tiol, 1-propil-1H-tetrazol-5-tiol, 1 -fenil-1 H-tetrazol-5-tiol. Ily módon az alább felsorolt cefalosporin-származékokat kapjuk: 7-[D(-)-mandelamido]-3-(l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il--tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 7-[D(-)-mandelamido]-3-(l-fenil-3-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 7-[D(-)-mandelamido]-3-(l-etil-lH-l,2,4-triazol-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 7-[D(-)-mandelamido]-3-(3-fenil-1,2,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 7-[D(-)-mandelamido]-3-(4-etil-5-metil-1,2,4-triazol-3--il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 7-[D(-)-mandelamido]-3-(4-metil-5-etil-l,2,4-triazol-3--il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 7-[D(-)-mandelamido]-3-(l-benziI-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 7-[D(-)-mandelamido]-3-(l-propil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 7-[D(-)-mandelamido]-3-(l-fenil-1 H-tetrazoI-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. 27. példa Az 1. példában leírt eljárással dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 2-merkapto-4-metiltiazol kiindulóanyag helyett az alább felsorolt heterociklusos vegyületek egyenértékű mennyiségeit alkalmazzuk kiindulóanyagként: 2-merkapto-5-fenil-l,3,4-oxadiazol 2-merkapto-5-propil-l,3,4-oxadiazol 5-benzil-2-merkapto-1,3,4-oxadiazol 2-merkapto-5-fenil-l ,3,4-tiadiazol 5-benzil-2-merkapto-1,3,4-tiadiazol 3-merkapto-5-metil-1,2,4-tiadiazol 3-merkapto-1,2,4-tiadiazol 5-merkapto-1,2,4-tiadiazol 5-merkapto-3-fenil-l,2,4-tiadiazol 2-merkaptopirimidin 2-merkapto-4-metilpirimidin 2-merkapto-s-triazin 2-merkapto-4-metil-s-triazin 3-merkapto-s-triazin 5,6-dimetil-3-merkapto-s-triazin 1,5-dimetil-3-merkaptopriazol 3-merkaptopiridazin 6-bróm-3-merkaptopiridazin 3-merkapto-6-metilpiridazin 2-merkaptopiridin 4-merkaptopiridin 2-merkápto-6-metiIpiridin 2-merkapto-5-nitropiridin; ily módon a 3-helyzetben a megfelelő heterociklusos csoporttal helyettesített tiometil-7-[D(-)-mandelamido]-3-cefem-4-karbonsavat kapjuk. 28. példa A 2. példában leírt eljárással dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 7-mandelamidq-cefalosporánsav kiindulóanyag helyett az alább felsorolt 7-(helyettesített mandelamido)-cefalqsporánsavakat alkalmazzuk egyenértékű mennyiségben: 7-(3,4-diklór-mandelamido)-cefalosporánsav 7-(4-metil-mandelamido)-cefalosporánsav 7-(3,4-dimetoxi-mandelamido)-cefalosporánsav 7-(4-izopropil-mandelamido)-cefalosporánsav 7-(4-bróm-mandelamido)-cefalosporánsav 7-(3-fiuor-mandelamido)-cefalosporánsav 7-(4-nitro-mandelamido)-cefalosporánsav 7-(2-klór-mandelamido)-cefalosporánsav 7-(4-amino-mandelamido)-cefalosporánsav 7-(3-trifluormetil-mandelamido)-cefalosporánsav, a 2. példában másik kiindulóanyagként említett 3-merkapto-1,2,4-triazol helyett pedig 3-merkapto-l,2,4--triazollal reagáltatjuk a cefalosporánsav-származékot. Ily módon a kiinduló cefalosporánsav-származéknak megfelelően helyettesített 7-mandelamido-3-(5-metil-l,2,4-triazol-3-il-tiometii)-cef-3-em-4-karbonsavat kapjuk termékként. 29. példa Egy kalciumszulfátos szárítócsővel és mágneses keverővel felszerelt 250 ml-es gömblombikba bevisszük 0,01 mól N-terc-butoxikarbonil-L-metionin 25 ml víz-, mentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd ehhez egyszerre hozzáadunk 0,01 mól szilárd N'N'-karbonil-diimidazolt. Az elegyet kb. 30 percig keverjük, majd a 11. példa szerint kapott termék ekvimolekuláris menynyiségének tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk egyszerre hozzá. Az elegyet a reakció befejeződéséig tovább keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etilacetátban vagy éterben oldjuk. A nem oldódó részt, amely a védett metionil-cefalosporin imidazol-sója, leszűrjük, majd metanol és aceton elegyében oldjuk, előzetesen metanollal mosott Amberlite IR 120H ioncserélő gyantát adunk feleslegben az oldathoz és az imidazol eltávolítása végett az oldatot e gyantával keverjük, majd a gyantát kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Maradékként 7-(0-terc-butoxikarbonil-L-metionil-D-mandelamido(-3-)5-metil-1,2,4-- triazol- 3 -il-tiometil)-cef- 3 -em-4-karbonsa vat kapunk. Egy kalciumszulfátos szárítócsővel és mágneses keverővel felszerelt, jéggel hűtött 100 ml-es gömblombikba beviszünk 30 ml trifluorecetsavat, majd a fenti cefalosporin-származék 0,005 mól mennyiségét adjuk szilárd alakban egyszerre hozzá. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd a jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A trifluorecetsav kb. felét vákuumban elpárologtatjuk és a viszszamaradó oldatot élénk keverés közben beleöntjük 400 ml vízmentes éterbe. A kapott elegyből a szilárd terméket szűréssel elkülönítjük; ez a termék a 7-(0-L-metionil-D-mandelamido(-3-)5-metil-1,2,4-triazol-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav trifiuoracetát-sója. Ezt a szilárd terméket víz és aceton elegyében oldjuk, majd az aceton túlnyomó részét vákuumban elpárologtatjuk. A kivált szilárd részt szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet pedig egy jéggel hűtött lombikban, keverés közben, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8