166307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a kénatomon heterociklusos csoporttal helyettesített 3-tiometil-CEF-3-EM-4-karbonsav származékok előállítására
9 166307 10 méket szűréssel elkülönítjük és eldobjuk. A szűrletet éterrel mossuk, majd 3,8 pH-értékre savanyítjuk. Az ennek hatására levált szilárd terméket leszűrjük és acetonnal mossuk; az így kapott oldatot betöményítjük. A maradékot metanolban oldjuk és az oldott terméket éter hozzáadásával ismét kicsapjuk. Az így kapott szilárd anyagot metanolban oldjuk és az oldat pH-értékét metanolos nátriummetilát oldattal 9,7-re állítjuk. 13 perc múlva a pH-értéket 2-etil-hexánsav hozzáadása útján 7,3-ra csökkentjük, majd éter hozzáadása útján leválasztjuk a cím szerinti karbonsav nátriumsóját. Hozam: 7%. Elemzési adatok: C19 H 19 N 5 0 5 S 2 Na. 2,5 H 2 0 képletre: számított: C =43,18%; H =4,39%; N = 13,25%; ttlált: C =43,15%; H =3,89%; N = 13,16%. 6. példa 7-(D-mandelamido)-3-(4,5-dimetil-1,2,4-triazol-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. 7-amino-3-(4,5-dimetil-1,2,4-triazol-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő az 1. példában leírt eljárással, csupán azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 2-merkapto-4-metiltiazol helyett egyenértékű mennyiségű 3-merkapto-4,5-dimetil-l,2,4-triazolt alkalmazunk. Ezt a terméket a 3. példában leírt módon acilezzük az ott ismertetett szukcinimid-észteres módszerrel. Az így kapott acilezési reakcióelegyet 2,5 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük és a szűrletet nagy mennyiségű éterbe öntjük. A képződött szilárd csapadékot elkülönítjük, kloroformban oldjuk és az oldatot vízzel mossuk. Szárítás után az oldatot bepároljuk; maradékként a tetrahidropiranil-csoporttal védett terméket kapjuk. 3,0 g (5,36 millimól) fenti terméket 35 ml metilénkloridban oldunk, az oldatot jéggel hűtjük, 15 ml éteres hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá, majd 10 perc múlva elkülönítjük a cím szerinti karbonsav levált hidrokloridját; ez a hidroklorid 110°-on bomlás közben olvad. Hozam: 15%. Elemzési adatok: C20 H 21 N 5 O 5 S 2 .HCl.HaO képletre: számított: C = 46,60%; H = 5,15%; N = 12,35%; talált: C = 46,85%; H = 5,27%; N = 12,28%. 7. példa 7-(D-mandelamido)-3-(4-metiloxazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. Ezt a vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő 7-amino-cefalosporánsav, 2-merkapto-4-metiloxazol és D-alfa-diklóracetil-mandulasavklorid reagáltatása útján. A kapott terméket káliumsóvá való alakítás útján tisztítjuk; a szabad karbonsav alkoholos oldatához kálium-2-etilhexanoátot adunk. Az így kapott káliumsó elemzési adatai: C20 H 18 N 3 O 6 S 2 K. 2,5 H2 0 képletre: számított: C =44,11%; H =4,26%; N =7,42%; talált: C =44,15%; H =4,22%; N =7,44%. 8. példa 7-(D-mandelamido)-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. 7-amino-3-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef--3-em-4-karbonsavat állítunk elő a fentebb ismertetett eljárással, majd ezt a karbonsavat D-alfa-diklóracetil-mandulasavkloriddal reagáltatjuk az 1. példában leírt eljárással, csupán azzal az eltéréssel, hogy az acilezési 5 reakció során 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatot alkalmazunk és a reakcióidőt megkétszerezzük. A fenti módon kapott terméket acetonban oldjuk, majd az oldatot 12-szeres mennyiségű petroléterrel hígítjuk. Az ennek hatására levált szilárd terméket elkü-10 lönítjük és etilacetátban oldjuk. A nem oldódó anyagokat kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk; maradékként a cím szerinti karbonsavat kapjuk, amely 104°-on bomlás közben olvad. Elemzési adatok: C19 H lg N 4 0 5 S 3 .1,2 C 4 H 8 0 2 képletre: 15 számított: C =48,20%; H =4,21%; N = 10,71%; talált: C =48,24%; H =4,17%; N = 10,71%. 9. példa 20 7-(D-mandelamido)-3-(pirazin-2-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav Ezt a vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-merkapto-4-metil-25 -tiazol helyett egyenértékű mennyiségű 2-merkaptopirazint alkalmazunk; a kapott termék 125°-on bomlás közben olvad. Hozam: 11%. Elemzési adatok: C10 H 18 N 4 O 5 S 2 .1,2 H 2 0 képletre: számított: C = 51,38%; H =4,09%; N = 11,98%; 30 talált: C = 51,79%; H =3,90%; N = 11,93%. 10. példa 7-(D-mandelamido)-3-(pirimid-4-il-tiometil)-cef-3-35 -em-4-karbonsav. Ezt a vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-merkapto-4-metiltiazol helyett egyenértékű mennyiségű 4-merkaptopirimidint alkalmazunk; a kapott termék 165 — 170°-on 40 bomlás közben olvad. Hozam: 5%. Elemzési adatok: C20 H lg N 4 O 5 S 2 .1,2 H 2 0 képletre: számított: C = 51,38%; H =4,09%; N = 11,58%; talált: C = 51,29%; H =4,29%; N = 11,48%. 11. példa 7-(D-mandelamido)-3-(5-metil-l,2,4-tiazol-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. 50 3-merkapto-5-metil-l,2,4-triazolt az 1. példában leírt eljárással reagáltatunk 7-amino-cefalosporánsavval, azonban az acilezési reakciót az 1. példában említett szobahőmérséklet helyett 0° hőmérsékleten folytatjuk le. Az így karbonsav alakjában kapott terméket a 55 2. példában leírt eljárással, nátrium-metiláttal alakítjuk át nátriumsóvá. Elemzési adatok: C19 H lg N 5 0 5 S 2 Na.2H 2 0 képletre: számított: C =43,93%; H =4,27%; N = 13,48%; talált: C =43,55%; H =3,92%; N = 13,02%. 60 12. példa 7-(D-mandelamido)-3-(tiazol-2L il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. 65 Az 1. példában leírt eljárással dolgozunk, kiinduló-5
