166307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a kénatomon heterociklusos csoporttal helyettesített 3-tiometil-CEF-3-EM-4-karbonsav származékok előállítására
7 166307 8 lenlevő nyomait olymódon távolítjuk el, hogy a terméket etilacetátban oldjuk, az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd az étilac»tátot vákuumban elpárologtatjuk. A fenti termék nátriumsóját olymódon állítjuk elő, hogy az etilacetát és izopropilalkohol 80:20 arányú elegyében oldott szabad savhoz nátrium-2-etilhexanoát izopropil-alkohollal készített oldatát adjuk. A szilárd termék alakjában levált nátriumsót szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. Az így kapott termék 168—173°-os bomlás közben olvad. Hozam: 18%. Elemzési adatok: a C20 H 18 N 3 O 5 S 3 Na-l,5 H 2 0 képlet alapján számított: C =45,61%; H =4,02%; N = = 7,98%; talált: C =45.36%; H =3,75%; N =7,55%. 2. példa 7-(D-mandelamido)-3-(l,2,4-triazol-3-il-tiomeíil)-cef- 3 -em-4-karbonsav. 5,66 g (12,9 millimól) 7-(D-mandelamido)-cefalosporánsav-metanolát, 1,38 g (13,7 millimól) 3-merkapto-lH-l,2,4-triazol és 1,14 g (13,7 millimól) nátriumhidrogénkarbonát 300 ml 6,4 pH-értékű foszfát-pufferoldattal készített oldatát nitrogén-légkörben, 56° hőmérsékleten 21 óra hosszat keverjük. Azután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, 45° hőmérséklet elérésekor további 1,14 g (13,7 millimól) nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet lehűtjük, etilacetát rétegét öntjük a vizes fázis fölé, majd 3 n sósavoldattal 2 pH-értékre savanyítjuk. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres fázisokat vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk; maradékként a fenti karbonsavat kapjuk nyers termék alakjában. A savas anyalúgban kapott nyers karbonsavat 100 g szilikagélen — amelyet előzetesen 15 g vízzel dezaktiváltunk — kromatografáljuk tisztítás céljából. A kívánt terméket 3% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Az így kapott szabad karbonsav nátriumsóját olymódon állítjuk elő, hogy a szabad savat hideg metanolban oldjuk és az oldat pH-értékét 5%-os metanolos nátrium-metilát oldattal 6,9-re állítjuk. Éter hozzáadására a só kicsapódik, az így kapott sót a szokásos módon elkülönítjük és megszárítjuk. A kapott só 210°-on bomlás közben olvad. Hozam: 20%. Elemzési adatok: Cls H 16 N g 0 4 Sz Na.H a O képletre: számított: C = 44,34%; H = 3,72%; N = 14,37%; talált: C =44,20%; H =4,18%; N = 14,17%. 3. példa 7-(D-mandelamido)-3-(4-metil-3-trifluormetil-1,2,4--triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. 4,73 g (0,02 mól) O-tetrahidropiranil-mandulasav és 2,3 g (0,02 mól) N-hidroxi-szukcinimid vízmentes tetrahidrofuránnal készített és lehűtött oldatához 4,12 g (0,02 mól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet jégfürdőben hűtve 7 óra hosszat keverjük, majd éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk; maradékként a kiindulóanyag szukcinimid-észterét kapjuk. t A 7-amino-3-(4-metil-3-trinuormetil-1,2,4-triazol-5--il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat az 1. példában leírt 5 eljárással állítjuk elő, csupán azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 2-merkapto-4-metiItiazol helyett egyenértékű mennyiségű 5-merkapto-4-metil-3-trifluormetil-1,2,4-triazolt alkalmazunk. 6,3 g (0,016 mól) 7-amino-3-(4-metil-3-trifluormetil-10 -l,2,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 80 ml vízmentes piridinnel, 3,4 g trietilamin hozzáadásával készített oldatához hűtés közben hozzáadunk 5,5 g (0,016 mól) fenti módon előállított szukcinimid-észtert. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat 15 keverjük, majd beleöntjük 600 ml 2 pH-értékre savanyított vízbe. A képződött szilárd csapadékot elkülönítjük, etilacetátban oldjuk, a nem oldódó részt kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékként kapott terméket tisztítás céljából éter és petroléter elegyével el-20 dörzsöljük. 4,9 g (0,0078 mól) fenti termékhez 14 ml jéghideg trifluorecetsavat adunk és az elegyet 45 percig keverjük. A trifluorecetsavat ezután vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. Ilymódon szilárd 25 termék alakjában kapjuk a 7-(D-mandelamido)-3-(4-metil-3-trifluormetil-1,2,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat, amely 135— 138°-on olvad. Hozam: 30%. Elemzési adatok: C20 H 18 F 3 N 5 O 5 S 2 .1/2 H 2 0 képletre: 30 számított: C = 46,63%; H = 4,09%; N = 14,36%; talált: C =46,27%; H = 3,84%; N = 12,56%. 4. példa 35 7-(D-mandelamido)-3-(l-metilimidazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. 7,62 g 7-mandelamido-cefalosporánsav-metanolát, 2,94 g nátriumhidrogénkarbonát és 3,0 g 2-merkapto-l-40 -metilimidazol 50 ml víz és 25 ml aceton elegyével készített oldatát 90 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldatot azután 75 ml vízzel hígítjuk és 3,0 pH-értékre állítjuk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. Szárítás után 1,72 g 45 hozammal kapjuk a fenti terméket, amely 168 — 171°-on bomlás közben olvad. Hozam: 16%. 5. példa 50 7-(D-mandelamido)-3-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il-triametil)-cef-3-em-4-karbonsav 7-amino-cefalosporánsavból és 3-merkapto-4-metil-1,2,4-triazolból az 1. példában leírt eljárással 7-amino-55 -3-(4-metil-l ,2,4-triazol-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-kar bonsavat állítunk elő. 6,0 g (18,3 millimól) fenti karbonsavat 138 milliliter 3%-os nátriumhídrogénkarbonát-oldat és 138 ml aceton elegyében oldunk. Az oldatot —15°-ra hűtjük és 60 35 perc alatt hozzáadjuk 10,3 g (36,6 mól) D-alfa-diklóracetil-mandulasavklorid 70 ml vízmentes acetonnal készített oldatát. Az elegyet 45 percig hagyjuk állni —15° hőmérsékleten, majd 0°-ra hagyjuk felmelegedni és pH-értékét 10%-os nátriumhidroxid oldattal 5-re 65 állítjuk. 15 perc múlva a levált barna színű szilárd ter-4
