166307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a kénatomon heterociklusos csoporttal helyettesített 3-tiometil-CEF-3-EM-4-karbonsav származékok előállítására
31 166307 32 -1,3,4-tiadiazol, 2,1 g (0,025 mól) nátriumhidrogénkarbonát és 80 nil 6,4 pH-értékű foszfát-pufleroldat elegyét nitrogén-légkörben, 70—75 C° hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Lehűlés után a kivált nátriumsót elkülönítjük, megszárítjuk, majd 50 ml víz és 25 ml kloroform kétfázisú elegyében szuszpendáljuk. A szuszpenziót megsavanyítjuk, a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatot szárítjuk és bepáröljuk, a kapott maradékot pedig éterrel eldörzsöljük. A fenti módon kapott szilárd terméket 15 ml hideg, hidrogénkloriddal telített ecetsavval 5 percig kezeljük, majd az elegyet éterbe öntjük. A cím szerinti vegyület, hidrokloridja kiválik; ezt elkülönítjük és megszárítjuk Az így kapott hidroklorid 160—180 C°-on bomlás közben olvad. Hozam: 20%. Elemzési adatok: C19 H 19 C1F 3 N 5 0 4 S 3 .H 2 0 képletre: számított: C =38,81%; H =3,61%; N = 11,91%; talált: C = 39,01%; H =3,61%; N = 11,32%. 79. példa A 77. példában leírt eljárással dolgozunk, az ott említett 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tiol helyett azonban az 1—27. példák, valamint a 83. és 84. példák bármelyikében említett, illetőleg felsorolt heterociklusos merkaptovegyületeket alkalmazzuk. Ily módon termékként a megfelelő 7-[2-amino -2-(l,4-ciklohexadienil) -a-cetamido]-3-(heterociklusos-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapjuk. 80. példa A 29. példában leírt eljárással dolgozunk, de az ott említett mandelamido-cefalosporin helyett 7-[D-alfa-aminofenilacetamido]-3-(5-metil-1,2,4-triazol-3-il-tiometil)-3-cef-em-4-karbonsavat alkalmazunk kiindulóanyagként. Ilymódon 7-(D-alfa-metionilaminofenilacetamido)-3-(5-metil-1,2,4-triazol-3-il-tiometií)cef-3--em-4-karbonsavat kapunk. 81. példa A 29. illetőleg 80. példában leírt módon dolgozunk, de az ott említett acilezőszerek helyett a 30—44. példában említett ácilezővegyületeket alkalmazzuk. Ily módon, a 80. példában említett cefalosporin-kiindulóanyag alkalmazása esetén a felhasznált acilező vegyületnek megfelelő 7-acilezett aminofenilacetamido-cefalosporin-vegyületet kapjuk. 82. példa 7-(D-2-aminofenilacetamido)-3-(lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. 13,7 g (0,05 mól) 7-amino-cefalosporánsav és 12,69 g (0,15 mól) nátriumhidrogénkarbonát 125 ml acetonnal készített oldatához 7,71 g (0,075 mól) 5-merkapto-lH-tetrazolt adunk. Az elegyet 1—5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, miközben további 4,23 g (0,05 mól) nátriumhidrogénkarbonát hozzáadása útján az elegyet 7 pH-értéken tartjuk. Ezután az oldatot lehűtjük és 2 pH-értékre savanyítjuk, majd a kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, acetonnal és éterrel mossuk, végül pedig megszárítjuk. 5 4,01 g (0,016 mól) D-alfa-terc-butoxikarboxamidofenilecetsav és 2,93 g (0,016 mól) 2,4-dinitrofenol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített és lehűtött oldatához 3,28 g (0,016 mól) N,N-diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsék-10 létre hagyjuk felmelegedni és 2 óra hosszat kever ük. A levált diciklohexilkarbamidot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk; maradékként a megfelelő aktivált észtert kapjuk. 5,0 g (0,016 mól) fenti módon kapott 7-ACS-szárma-15 zék és 3,22 g (0,032 mól) trietilamin elegyét 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban hűtés közben keverjük, eközben hozzáadjuk a fenti módon előállított aktivált észtert, az elegyet 0 C°-on néhány óra hosszat keverjük, majd éjjelen át szobahőmérsékleten folytatjuk a keve-20 rést. A kapott oldatot azután vízzel hígítjuk, a pH-értéket l-re állítjuk és etilacetáttal extrahálunk. Az etilacetátos kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk; a maradékot etanolban olduk és a terméket éter hozzáadása útján lecsapjuk. 25 Az így kapott terméket 60 ml hideg triftuorecetsavval kezeljük. A sav feleslegét vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. Ilymódon cím szerinti vegyületet kapjuk trifluorecetsavas só alakjában, amely 200 C°-on bomlás közben olvad. 30 Elemzési adatok: C17 H 17 N 7 0 4 S 2 .C2HF 3 0 2 képletre: számított: C = 40,64%; H = 3,23%; N = 17,46%; talált: C = 40,79%; H = 3,64%; N = 17,64%. 35 83. példa A 2. példában leírt eljárással dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 3-merkapto-lH-1,2,4--triazol helyett az alábbi heterociklusos merkapto-ve-40 gyületeket alkalmazzuk: 3-amino-5-merkapto-l,2,4-triazol, 2-merkapto-5-amino-1,3,4-tiadiazol, 2-amino-4-merkapto-pirimidin, 2-amino-4-merkapto-6-metil-pirimidin, 45 2-merkapto-5-pirimidin-karboxamid, 2-merkapto-5-amino-piridin, 2-merkapto-5-amino-tiazol, 3-merkapto-5-amino-1,2,4-tiadiazol; ily módon az alkalmazott heterociklusos vegyüetnek 50 megfelelő 7-(D-2-aminofenilacetamido)-3-(heterociklusos-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapjuk termékként 84. példa 55 Az 1. példában leírt eljárással dolgozunk, de az ott említett triazol-származék-kiindulóanyag helyett az alábbi triazolszármazékok egyenértékű mennyiségeit alkalmazzuk: 60 l-n-propil-3-merkapto-l,2,4-triazol, 2-n-propil-3-merkapto-1,2,4-triazol, 3-merkapto-4-n-propil-l,2,4-triazol, 3-merkapto-5-n-propü-1,2,4-triazol, 3-merkapto-4,5-di-n-propil-l,2,4-triazol, 65 l-izopropil-3-merkapto-l,2,4-triazol, 16
