166307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a kénatomon heterociklusos csoporttal helyettesített 3-tiometil-CEF-3-EM-4-karbonsav származékok előállítására

33 166307 34 2-izopropilr3-merkapto-1,2,4-triazol, 3-merkapto-4-izopropil-l,2,4-triazol, 3-merkapto-5-izöpropil-1,2,4-triazol, 3-merkapto-4,5-diizopropil-r,2,4-triazol, l-allil-3-merkapto-l,2,4-triazol, 2-allil-3-mérkapto-l,2,4-triázolj 3-merkapto-4-alliI-l,2,4-rriazol, 3-merkaptoi5-allil-1,2,4-triazol, 3*merkaptö-4,5-diällil-l,2,4-triazol, l-ciklopropil-3-merkapto-l,2,4-triazol, 2=-6iklopropil-3-merkapto-l,2,4-triazol, 3±merkapto-4-ciklopropil-l,2,4-triazol, 3-irierkaptö-5-ciklopropil-1 ;2,4-triazol, 3-mérkapto-4,5-diciklópropil-l,2,4-triazol; ily módon äz alkalmazott triazol-kiindülóanyagnak megfelelően helyettesített 7-(D-mandelamido)-3-(helyettesített-l,2,4-triazol-3-il-tiometu)-cef-3-em-4-karbonsavat kapjuk termékként. ' 85. példa A 45. példában leírt módon dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 3,4-dimetil-5-merkapto-1,2,4-triazol kiindulóanyag helyett a 84. példában felsorolt merkapto-1,2,4-triazolok egyenértékű mennyiségeit alkalmazzuk. Ily módon az alkalmazott triazolkiindulóanyagnak megfelelően helyettesített 7-(D-2--aminofenilacetamido)-3-(helyettesített-1,2,4-triazol-3--ü-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapjuk termékként. 86. példa 2-merkapto-5-triftuormetil-1,3,4-tiadiazol. 6,1 g rézbronz-por 975 ml 48%-os brómhidrogéb-en, val készített szuszpenziójához élénk keverés közben — 15 C° hőmérsékleten 1 óra alatt hozzáadagoljuk 195 g (2,83 mól) nátriumnitrit és 103 g (0,61 mól) 2-amino-5-trifluorrnetil-l,3,4-tiazol — vö. I. Lalezari és N. Sharghi, J. Hetero. Chetn. 3, 336 (1966) — elegyét. Az így kapott elegyet azután jégfürdőben hűtve 45 percig, majd hűtés nélkül 90 percig keverjük. A reakció elegyet 50%-os nátriumhidroxid-oldat hozzáadása útján 8 pH-értékre állítjuk, miközben az elegy hőmérsékletét 20 G° alatt tartjuk. Az elegyhez azután telített vizes nátriumhidrogénszulfit-oldatot adunk negatív jód-keményítő reakció eléréséig. Az elegyet sósavval erősen megsavanyítjuk és petroléterrel extraháljuk. A petroléteres kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot csökkéntett nyomáson, desztilláljuk; 11 mm Hg-oszlop nyomáson 56—57 C° forráspontú termékként kapjuk a 2-bróm-5-trifluormetil-l,3,4-tiadiazolt. 77,7 g (0,334 mól) fenti termék, 27 g (0,335 mól) és 235 ml etanol elegyét 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 43,4 g káliumhidroxid 135 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá és az elegyet 20 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az etanolt ezután vákuumban elpárologtatjuk és a kapott vizes maradékot éterrel mossuk; az éteres fázist elöntjük. A vizes fázist megsavanyítjuk és az ennek hatására kivált terméket szűréssel elkülönítjük, majd éterben oldjuk. Az éteres oldatot szárítjuk, aktívszénnel derítjük és vákuumban bepároljuk. Ily módon a cím szerinti ter méket kapjuk, amely 72—73 C°-on olvad. Elemzési adatok: a QHFg^Sa képlet alapján: számított: C = 19,35%; H =0,54%; N = 15,05%; S = 34,44%; talált: C = 19-26%; H =0,56%; N = 14,82%; 5 S = 34,25%. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 3-heterociklusos-10 tiometil-cef-3-em-4-karbónsav-származékok előállítására — e képletben A egy (la) vagy (Ib) képletű csoportot, az előbbiben X és X' hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsopor- tot, 1—4 szénatomos alkoxicsopórtot, hidroxilcso-15 portot, halogénatomot, nitro-, amino- vagy trifluormetil-csoportot, továbbá az (I) általános képletben Y -^-NH2,—NHR vagy —OR csoportot éé ez utóbbiakban 20 R hidrogénatomot, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes • vägy elágazó szénláncú és az alkanoil-részben helyettesítetlen vagy hidroxil-, merkapto-, metiltio-, karboxil-, amino-, vagy fenilcsoporttal helyettesített amino-alkanoil-csoportot; 25 legfeljebb 8. szénatomos, helyettesítetlen vagy 1^—4 szénatomos alkoxicsQporttal, hidroxil-, alliloJti-, 1—4 szénatomos alkiltio-, azido-, ciano-,'karboxil-, alkoxi-részében 1—4 szénatomos karbalkóxi-csóporttal, halogénatommal vagy fenoxicsoporttal <he<-30 lyettesített alkahoilcsoportot, egy helyettesítetlen Vagy 1—4 szénatomos alkil-csoporttal, halogénnel, nitro-, trifluormetil-, aminor, . ciano- vagy 2—8 szénatomos.-dialkilaminö-csöporttal helyettesített karbociklikus acilcsoportot, elő^ 35 nyösen o-metil-benzoil-, trifluormetil-benzoil-, vagy p-ciano-benzoil-csoportot, vagy .. helyettesítetlen vagy metilcsoporttal helyettesített heterociklikus acilcsoportot, előnyösen 5-metil-furán-2-karbonil- vagy tiofén-2-karbonil-csoportot je-40 lent, ' R1

öt- vagy hattagú, egy vagy több nitrogén-, oxigénvagy/és kénatomot heteroatomként tartalmazó, a gyűrűben helyettesítetlen vagy 1-^4 szénatomos alkil-, alkenil-, alkoxi- vagy alkoxialkil-csoporttal, 45 cikloalkil-, trifluormetil-, amino-, alkilamino-, dialkilámino-, fenil-, metiltio-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített heterociklusos gyűrűt képvisel ahol az említett helyettesítő csoportokban szereplő alkilcsoportok 1—4 szénatomosak lehetnek; 50 M hidrogénatomot vagy alkálifématomot képvisel, ha azonban R1

helyén tiadiazolil- vagy tetrazolilcsoport vagy ezek alkilszármazéka áll; akkor Ancsák (Ib) képletű csoportot vagy oly (la) általános Jcépletű- csoportot képviselhet, amelyben X és X' 55 egyaránt hidrogénatomtól különböző helyettesítőt képvisel; ha R1

helyén metil-oxazolil- vagy metil-oxadiazolilcsoport és Y helyén —NH2

csoport áll, akkor A csak (Ib) képletű csoportot vagy oly (la) általános képletű csoportot képviselhet, amelyben 60 X és X' közül legalább az egyik hidrogénatomtól különböző helyettesítőt képvisel —- azzal jellemezve, • hogy •-••••:,! : •• • < •••• • a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol A, Y-és M jelentése megegyezik a fenti meghatározás 65 - szerintivel és az adott esetben jelenlevő szabad 17