166307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a kénatomon heterociklusos csoporttal helyettesített 3-tiometil-CEF-3-EM-4-karbonsav származékok előállítására
29 166307 30 73. példa ^ 7-(D-2-aminofenilacetamido)-3-(5-n-butil-1,3,4-tiaidiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav A 46. példában leírt eljárással dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 3-metiltio-5-merkapto-1,2,4-tiadiazol helyett egyenértékű mennyiségű 2-merkapto-5-n-butil-l,3,4-tiadiazolt alkalmazunk és az acilezési reakciót 0,5 óra hosszat 0 C°, majd 2,5 óra hosszat szobahőmérsékleten folytathatjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 150 — 151 C°-on bomlás közben olvad. Elemzési adatok: C2 2H25N 5 0 4 S3. H 2 0 képletre: számított: C =49,15%; H =5,06%; N = 13,03%; talált: C = 49,33%; H = 4,83%; N = 12,93%. 74. példa A 47. példában leírt eljárással dolgozunk, dé az ott említett cefalosporánsav-származék kiindulóanyag helyett a p-klór-alfa-aminofenilacetamido-, p-hidroxi-alfa-aminofenilacetamido-,p-nitro-alfa-aminofenilacetamido-, 3,4-dimetoxi-alfa-aminofenilacetamido-, 3-trifluormetil-alfa-aminofenilacetamido-, alfa-p-diaminofenilacetamido- (bisz-származék), illetőleg p-metil-alfa-aminofenilacetamido-cefalosporánsav terc-butoxikarbonil-származékát reagáltatjuk 3-merkapto-5-metil-l,2,4-triazollal. Ilymódon az alkalmazott cefalosporánsav-származék kiindulóanyagnak megfelelően helyettesített 7-(alfa-amino-fenilacetamido)-3-(5-metil-l,2,4-triazol-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapjuk termékként. 75. példa A 45. példában leírt eljárással dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett triazol-származék kiindulóanyag helyett az alább felsorolt vegyületeket alkalmazzuk : 3-merkapto-5-etil-1,2,4-triazol, 2-etil-3-merkapto-1,2,4-triazol, l-etil-3-merkapto-l,2,4-triazol, 3-merkapto-4,5-dietil-1,2,4-tirazol, 3-merkapto-4-etil-5-metil-1,2,4-triazol, 3-merkapto-4-metil-5-etil-1,2,4-triazol, 2-merkapto-tiazol, 2-merkapto-imidazol, 2-merkapto-oxazol, 2-merkapto-5-metil-l,3,4-oxadiazol. Ily módon az alkalmazott kiindulóanyagnak megfelelő heterociklusos csoporttal helyettesített tiometil-csoportú 7-(alfa-aminofenilacetamido)-3-heterociklusos csoporttal helyettesített tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapjuk. 76. példa A 29. példában leírt eljárással dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett N-tere-butoxikarbonil-L-metionin-származék helyett a következő szerves savak egyenértékű mennyiségeit alkalmazzuk: izonikotinsav, p-nitrobenzoesav, benzoesav, o-metil-benzoesav, m-anizinsaVj n-klór-benzoesav, m-trifluormetil-benzoesav, 5-metil-furán-2-karbonsav, pikolinsav, nikotinsav, tiofén-2-karbonsav, 4-metil-oxazol-5-karbonsav, l,2,3-triazol-4-karbonsav, p-fluor-benzoesav vagy p-ciano-benzoesav. Ilymódon a 29. példa első részében leírt eljárás termékeként az alkalmazott kiinduló szerves savnak megfelelő O-karbociklusos- vagy O-heterociklusos-acil-mandelamido-3-(5-metil-l,2,4-triazol-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapjuk. A fenti módon előállított p-nitro-vegyület 5%-os palládiumós aktívszén-katalizátor jelenlétében történő hidrogénezése útján a megfelelő p-amino-vegyületet kapjuk. 77. példa 7-[D-2-amino-2-(l,4-ciklohexadienil)-acetamido]-3--(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsav. 1,27 g (0,0025 mól) 7-[D-2-terc-butoxikarboxamido-2-(l,4-ciklohexadienil)-acetamido]-cefalosporánsav, 0,38 g (0,00288 mól) 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tiol, 0,42 g (0,005 mól) nátriumhidrogénkarbonát és 20 ml 6,3 pH-értékű foszfát-pufferoldat elegyét 22 óra hoszszat keverjük 60+2 C° hőmérsékleten. A kapott tiszta sárga oldatot dekantáljuk a csekély mennyiségű gyantás lerakódásról, majd 10—10 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk a csekély mennyiségű szennyezés (nem (3-laktám-vegyület) eltávolítása céljából. Az elkülönített vizes fázis fölé 10 ml etilacetátot öntünk, lehűtjük 5 C° hőmérsékleten és a pH-értéket 3 n sósav hozzáadása útján 7,4-ről 2,0-ra állítjuk. Az ennek hatására kivált terméket szűréssel elkülönítjük; az így kapott termék mennyisége 0,273 g; a vegyület 133—137 C°-on bomlás közben olvad. A termék infravörös abszorpciós színképében az 1?70 cm_1 -nél levő sáv a ß-laktam-karbonilcsoportot mutatja, a magmágneses rezonanciaszínkép az acetoximet 1-csoport eltűnését (2,05 ppm) és az 5Tmetil-l,3,4-tiadiazoliltio-csoport jelenlétét (2,75 ppm) mutatja. A szűrlet szerves oldószeres fázisa eredetileg a kapott termék és a reagálatlan kiindulóanyag elegyét tartalmazta. 2,9 g (0,005 mól) 7-[D-2-terc-butoxi-karboxiamido-2--(1,4-ciklohexadienil)-acetamido]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 20 ml jéghideg trifiuorecetsavval készített oldatát 15 percig keverjük, majd a trifluorecetsav feleslegét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékhoz pedig étert adunk és így lecsapjuk a terméket trifluorecetsavas só alakjában. Ezt a sót oly módon alakítjuk át szabad aminosavvá, hogy a vegyületet 10 ml víz és 10 ml acetátfázisú 25%-os Amberlite LA-1 metil-izobutilketonos oldat elegyében 2 óra hosszat keverjük, majd a kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük. 78. példa 7-[D-2-amino-2-(l,4-eiklohexadienil)-acetamido]-3-T(5-trifluormetil-í,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav. 5,07 g 7-[D-2-terc-butoxikarboxamido-2-(l,4-cikIohexadienil)-acetamido]-cefalosporánsav (0,01 mól), továbbá 2,8 g (0,015 mól) 2-merkapto-5-trifluormetil-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
