166307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a kénatomon heterociklusos csoporttal helyettesített 3-tiometil-CEF-3-EM-4-karbonsav származékok előállítására
23 ^307 24 ban, 20 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten elpárologtatjuk és a maradékhoz 500 ml etilacetátot adunk".; A kapott oldatot 100 ml n vizessósavoldattal mossuk, majd. a szerves oldószeres réteget elkülönítjük, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként 7-(N-terc-butoxikarbonilaminofenilacetátból)-3-( 1 -butil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A fenti módon kapott savat oly módon alakítjuk át a megfelelő, szabad aminocsoportú termékké, hogy a terc-butoxikarbonil-származékot 1 : 10 súly/tf.-arányban hideg trifluorecetsavval reagáltatjuk 20 percig. Ezután a trifluorecetsavfeleslegét hidegen elpárologtatjuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, és így fehér, szilárd termék alakjában kapjuk a fenti vegyület trifluorecetsayas sóját. Ezt a sót kevés vízben oldjuk, majd a vizes oldathoz 1 csepp tömény sósavat adunk és a nem oldódó anyagot kiszűrjük. A kapott szűrletet 3,9 pH-értékre állítjuk, majd a levált terméket szűréssel elkülönítjük. Az így kapott termék 160 — 170 C°-on bomlás közben olvad. 49. példa 7-(D-2-aminofenilacetamido)-3-(tien*2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. A 45. példában leírt eljárással dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 3,4-dimetil-5-merkapto-l,2,4-triazol helyett egyenértékű rnermyiségű 2-merkapto-tiofént alkalmazunk. Az így kapott termék 163— 167C°-on bomlás közben olvad. Hozam: 8%. Elemzési adatok: C20 H 19 N 3 O 4 S3. 1>5 H2 0 képletre: számított: C =49,16%; H =4,54%; N = 8,60%; talált: C =48,97%; H =4,19%; N =8,63%. 50.példa Ezt a terméket ikerionos alakban a 45. példában leírt eljárással állítjuk elő, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 3;4-dimetil-5-merkapto-l,2,4-triazol helyett egyenértékű mennyiségű 2-merkapto-4-metil-oxazolt alkalmazunk, továbbá a tributilaminos elkülönítési módszert lényegileg a leírt módon, de ammóniumhixroxid alkalmazásával folytatjuk Je. Az így kapott termék 195-200C°-on bomlás közben olvad. Elemzési adatok: C20 H 20 N 4 O 5 S 2 .l/2H 2 O képletre: számított: C = 51,16%; H =4,51%; N = 15,93%; talált: C = 51,18%; H =4,67%; N = 11,55%. 51. példa 7-(D-2-aminofenilacétamido)-3-(4-metl-tiazol-3-il-tiometif)-cef-3--em-4-karbonsav. A 45. példában leírt eljárással dolgozunk, de az ott említett 3,4-dimetil-5-merkapto-l,2,4-triazol helyett egyenértékű mennyiségű 2-merkapto-4-metiltiazolt alkalmazunk. Ily módon a cím szerinti terméket kapjuk, amely 145—149 C°-on bomlás közben olvad. Hozam: 3%.-; •;•--: ••••••••. • •• Elemzési adatok: C20 H 2 ÖN 4 O 4 S 3 .H 2 O képletre: számított: € ='48,75%; H =4,48%; N = 11,33%; talált: C =-48,75%; H =4,36%; N = 10,96%. 52. példa 7-(D-2-aminofenilacetamido)-3-(5-metil-tiazol-2-il--tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. 5 A 45. példában leírt eljárással dolgozunk, de az Ott említett triazol-származék kiindulóanyág helyett egyenértékű mennyiségű 2-merkapto-5-metiltiazoít alkalmazunk; a terméket a tributilaminos módszerrel különítjük el ikerionos alakban. Az így kapott termék 152— 10 157 C°-on bomlás közben olvad. Hozam:4%. : ^ Elemzési adatok: C20 H 20 N 4 O 4 S 3 .H 2 0 képletre: számított: C =48,57%; H =4,48%; N = 11,-33%; talált: C =48,35%; H =4,29%; N = 11,12%. 53'. példa 7-(D-2-aminpfenilacetamido)-3-(tiazol-2-il-tiométil)-cef-3-em-4-kárbonsav. 20 A 45. példában leírt eljárással dolgozunk, de az ott említett triazol-származék kiindulóanyág helyett egyenértékű mennyiségű 2-merkapto-tiazolt alkalmazunk; a terméket a tributilaminos módszerrel különítjük el. A kapott termék 148 — 152 C°-on bomlás közben ol-25 vad. Hozam: 6%. Elemzési adatok: QgH^N^g. H2 0 képletre: számított: C =47,49%; H -4,19%; N = 11,66%; talált: C =47,21%; H =4,02%; N = 11,41%. 54. példa 7-(D-2-aminofenilacetamido)-3-(izotiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. 35 A 45. példában leírt eljárással dolgozunk, de az ott említett triazol-származék kiindulóanyág helyett egyenértékű mennyiségű 5-merkapto-izotiázolt alkalmazunk. A termék elválasztását Ugyancsak a 45. példában- leírt módon végezzük, tributilamin helyett azonban nát-40 riumhidrogénkarbonáttal állítjuk be ä pH-értéket. Az így kapott termék 171-^-176 Cö-on bomlás közben olvad. Hozam: 4%~. Elemzési adatok: Ci9H18 N 4 0 4 S 3 . H 2 0 képletre; számított: C =47,48%; H =4,19%; N = 11,66%; 45 talált: C =47,20%; H =4,61%; N = 11,59%. SS.példa •'"••" 50 7-(D-2-aminofenilacetamido)-3-(3-metil-izotiazol^5-il-tiometil)-eef-3^em-4-karbonsav. 10,0 g (0,056 mól) 3-metil-5-bróm-izotiazol [vö. A. Adams és R. Slack, J. Chem. Soc, 3061 (1959)] 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát — 70 C° 55 hőmérsékletre hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten, 10 perc alatt hozzácsepegtetjük ekvimolekuláris mennyiségű n-butil-lítium hexánnal készített oldatát. Az elegyet — 70 e°-ón 1 óra hosszat keverjük, majd 1,8 g (0,056 mól) ként adunk hozzá. Az elegyet további hűtés közben 60 2,5 óra hosszat keverjük, majd 200 ml jeges vízbe öntjük. A kapott vizes oldatot éterrel extraháljuk, majd liofilizáljuk. Ilymódön az 5-merkapto-3-rnetil-izotiazol lítiumsóját kapjuk. ' •'«•..-. Ezt a lítiumsót reagáltatjuk azután a-45. példában le-65 írt-eljárás szerint 7-amino-eCfalosporánsavval és így a 12
