166307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a kénatomon heterociklusos csoporttal helyettesített 3-tiometil-CEF-3-EM-4-karbonsav származékok előállítására
166307 21 22 don is, hogy az említett trifluoracetát-sót vízben oldjuk és az oldathoz metil-izobutilketont adunk, majd az elegy pH-értékét tri-n-butilamin keverés közben történő hozzáadása útján 4-re állítjuk. A levált szilárd terméket elkülönítjük, metil-izobutilketonnal, majd etilacetáttal mossuk és megszárítjuk. A kapott termék elemzési adatai: C20 H 22 N e O 4 S a , . 1,5 Ha O képletre: számított: C =47,89%; H =5,02%; N = 16,75%; talált: C = 48,03%; H = 4,66%; N = 16,75%. 46. példa 7-(D-2-aminofenilacetamido)-3-(3-metiltio-1,2,4--tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. A 45. példa első bekezdésében leírt eljárással dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 3,4-dimetil-5-merkapto-l,2,4-triazol helyett egyenértékű mennyiségű 3-metiltio-5-merkapto-l,2,4-tiadiazolt alkalmazunk. Ily módon 7-amino-3-(3-metiltio-1,2,4--1,2,4-tiadiazol-5-il-tiolmetil)-céf-3-em-4-karbonsavat kapunk. 5,02 g (0,02 mól) N-terc-butoxikarbonil-2-fenilglicin és 2,3 g (0,02 mól) N-hidroxi-szukcinimid vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához hűtés közben hozzáadunk 4,12 g (0,02 mól) diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet jégfürdőben 7 óra hosszat keverjük, majd éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk; maradékként a fenti vegyület szukcinimid-észterét kapjuk. 6,87 g (0,017 mól) 7-amino-3-(3-metiltio-1,2,4-tia• diazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat 120 ml vízmentes és 5,1 ml trietilamint tartalmazó piridinben oldunk, majd ehhez az oldathoz hűtés közben hozzáadunk 6,32 g (0,018 mól) fenti módon kapott szukcinimid-észtert. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4,5 óra hosszat keverjük, majd 250 ml vízbe öntjük. Az elegy pH-értékét 2-re állítjuk, aminek hatására kiválik a terc-butoxikarbonil-csoporttal védett temek; ezt szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. E védett vegyületből a kívánt 7-(D-2-aminofenil acetamido)-3-(3-metiltio-1,2,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat oly módon szabadítjuk fel, hogy a terc-butiloxi-származékot hideg trifluorecetsavval kezeljük 5 percig, majd a kapott vegyületet a 45. példában leírt tributilaminos eljárással elkülönítjük. A kapott termék 150 C°-on bomlás közben olvad. Elemzési adatok: C19 H 19 N 5 0 4 S 4 .H 2 0 képletre: számított: C =43,25%; H =4,01%; N = 13,27%; talált: C =43,28%; H =3,8%; N = 13,30%. 47. példa 7-(D-alfa-aminofenilacetamido)-3-(5-metil-l,3,4--tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. 1,82 g (3,59 millimól) 7-(D-alfa-terc-butoxikarboxamidofenilacetamido)-cefalosporánsav [vö. J. L. Spenser és mtsai, J. Med. Chem. 9, 746 (1966)] és 0,5 g (3,78 millimól) 2-merkapto-5-metil-l,3,4-tiadiazol [vö. J. Samström és I. Wennerbeck, Acta Chem. Scand. 20, 57 (1966)] 33 ml 6,2 pH-értékű foszfát-pufferoldattal (amely 0,315 g, 3,78 millimól nátriumhidrogénkarbonátot tartalmaz) készített oldatát 23 óra hosszat melegítjük 57 C° hőmérsékleten. A kapott zavaros oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és etilacetáttal extraháljuk. 5 A vizes fázist elkülönítjük, jéggel hűtjük, etilacetátot öntünk hozzá és 3 n sósavval 2,0 pH-értékre savanyítjuk. Ezt a vizes fázist azután ismét extraháljuk etilacetáttal; az egyesített szerves oldószeres fázist vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban 10 bepároljuk. Maradékként 0,79 g mennyiségben (az elméleti hozam 38%-a) kapjuk a terc-butoxikarboxamidofenilacetamido-cefalosporint szabad sav alakjában. 0,50 g fenti módon kapott nyers terméket 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldunk, 15 majd az oldatot ismét megsavanyítjuk és az ennek hatására kivált tiszta terméket elkülönítjük. Ily módon 0,22 g hozammal kapjuk a szabad savat, 160 C°-on bomlás közben olvadó élénk fehér szilárd termék alakjában. A fenti termék nátriumsóját oly módon állítjuk elő, 20 hogy a szabad sav izopropilalkohollal készített oldatához nátrium-2-etilhexanoát izopropilalkoholos oldatát adjuk némi feleslegben, majd a képződött sót elkülönítjük. A fenti módon kapott 0,22 g terc-butoxikarbonil-25 -származékot 3 ml hideg trifluorecetsavban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A trifluorecetsav feleslegét azután vákuumban, szobahőmérsékleten elpárologtatjuk és a kapott üvegszerű maradékot éterrel eldörzsöljük. Ilymódon a cím szerinti ve-30 gyület trifluorecetsavas sóját kapjuk 77 mg mennyiségben. . E termék infravörös abszorpciós színképe (nujolban) 5,65 mikronnál mutat sávot (ß-laktam). A fenti módon kapott 77 mg trifluorecetsavas sót 35 oly módon alakítjuk át a kívánt ikerionos alakba, hogy a sót 3 ml vízben oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten Amberlite LA-1 (acetát-fázisban) 25%-os metil-izobutilketonos oldatának 3 ml-jével keverjük 2 óra hosszat. A fázisokat ezután szétválasztjuk és a vizes 40 fázist vákuumban, 30 C° hőmérsékleten bepároljuk. Ilymódon 47 mg mennyiségben kapjuk a cím szerinti kívánt terméket, amely 160 C°-on bomlás közben olvad. E termék infravörös színképe (nujolban) 5,65 mikronnál mutat sávot (ß-laktam). 45 Elemzési adatok: C19 H 19 N 5 0 4 S 3 .H 2 0 képletre: számított: C =46,05%; H =4,27%; N = 14,13%; talált: C =46,12%; H =4,51%; N = 14,14%. 50 48. példa 7-(2-aminofenilaceíamido)-3-(l-butil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. A 45. példában leírt eljárással 7-amino-3-(l-butil-55 -tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő; ezt a terméket 70%-os termelési hányaddal kapjuk. 0,04 mól fenti módon kapott 7-amino-3-(l-butil-tetrazol-5-il-tiometil)3-cefem-4-karbonsavat 80 ml metilénkloridban szuszpendálunk, a szuszpenziót 5 C°-ra 60 hűtjük és keverés közben, lassan hozzáadunk 10,9 ml (0,08 mól) trietilamint. Ezután rövid idő múlva hozzáadjuk 16,7 g (0,04 mól) D-(-)-N-terc-butoxikarbonil-fenilglicin-2,4-dinitrofenilészter 20 ml metilénkloriddal készített oldatát. Az elegyet 25 C° hőmérsékleten 65 éjjelen át keverjük, majd a metilénkloridot vákuum-11
