166256. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szujlfamil-benzoesav-származékok előállítására

3 166256 4 Az (I) és (II) általános képletű vegyületek továbbá rendkívül előnyösen használhatók szulfanil-amid vagy metanil-amid bázisú diuretikumokkal szemben túlérzékeny betegek kezelésére, minthogy a találmány szerinti vegyületek az említett vegyületekkel szemben nem váltanak ki túlérzékenységet. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek hatásosak orális, enterális vagy parenterális beadás esetén egyaránt, és előnyösen formulázhatok valamilyen (I) vagy (II) általános képletű szabad savat vagy annak sóit tartalmazó tablettákká, pirulákká, drazsékká vagy kapszulákká nem mérgező bázisokkal, illetve észtereik 10 hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal hasonló készítményekké. Vízben oldható sók előnyösen beadhatók injekció formájában. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek ödémás állapotok, így a szív-, vese-, máj-, tüdő-és agyödéma, továbbá terhesség közben jelentkező ödémás állapotok, valamint magas vérnyomást és a test elektrolitjainak abnormális visszatartását eredményező patalógiás tünetek kezelésére hasznosíthatók. Néhány (I) általános képletű vegyület diuretikus és szaluretikus hatását kutyákon tanulmányoztuk. A hatóanyagot intravénásán adtuk be. Azelőállí- ^YRi X R2 Beadás Vizeletkiválasztás tási mg/kgml/kg milliekv. /kg példa ban víz Na Cl sorintrahárom óra alatt száma vénásán 35 40 47 78 83 100 114 116 n-pentil-oxibenzil-oxin-butil-tiobenzil-oxin-propil-tio-2'-furilmetil-tio 3'-tienilmetil-tio-4'-piridiletil-tio-Furosemide (ismert hatóanyag) Kontrollcsoport oxigén oxigén oxigén H2 H2 H2 H2 H2 1/ lásd a későbbiekben A fenti vizsgálatokhoz használt kísérleti módszert és a kísérleti körülmények részletes ismertetését lásd Peter W. Feit és munkatársai szakcikkében (J. Med. Chem., 13,1071 ff (1970)). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vagy sóik vagy észtereik előnyösen adhatók be 0,1—25 mg hatóanyagot tartalmazó dózisegységekben. A „dózisegység" kifejezés alatt egységes, azaz egyetlen betegnek egyszerre beadható dózist értünk, amely könnyen kezelhető és csomagolható, fizikailag stabil egységdózisként megmarad, és vagy magából a hatóanyagból, vagy a hatóanyag valamilyen gyógyászati hordozóanyaggal és segédanyaggal alkotott keverékéből áll. Dózisegység formájában a vegyületek naponta egyszer vagy többször adhatók be megfelelő időintervallumokban. A napi dózis rendszerint 0,5 mg és 50 mg között van, és a beteg állapotától, valamint a kezelőorvos előírásától függ. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekben orális, parenterális vagy enterális beadásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony halmazállapotú hordozóanyagokkal készítjük ki a hatóanyagokat. Hordozóanyagként alkalmasnak bizonyultak a zselatin, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, állati és növényi zsírok és olajok, gyanták, polialkilén-glikol, valamint egyéb, a gyógyszergyártásban használt hordozóanyagok. A gyógyászati készítményekben a terápiás hatóanyag és a hordozóanyag aránya 0,5% és 90% között változhat. fenilfenilfenilfenilfenilfenilfenilfenil-0,1 0,25 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,5 4,0 22 33 26 26 31 23 38 19 13 26 3 2,3 3,6 2,7 3,0 3,2 2,3 4,1 2,5 1,1 2,4 0,3 3,0 4,4 3,3 4,1 5,1 3,4 4,9 2,8 0,7 3,1 0,2 35 i A készítmények tartalmazhatnak más terápiai hatóanyagot is, például ödéma és magas vérnyomás kezelésére alkalmas hatóanyagokat, valamint jól ismert segédanyagokat. Ilyen hatóanyagokként beke-40 verhetők a Veratrum- vagy Rauwolfia-alkaloidák, így például a rezerpin, rezcinnamin vagy protoveratrin, továbbá más szintetikus vérnyomáscsökkentő anyagok, például a Hydralazine, valamint más diuretikumok és szaluretikumok, így a jól ismert benzotiadiazi-45 nok, például a Hydroflumethiazide vagy a Bendroflumethiazide. A készítményekben felhasználhatók a káliumkiválasztást csökkentő diuretikumök, például a Triamterene is. Bizonyos célokra kívánatos kis mennyiségű aldoszteron antagonista, például Spiro-50 nolactone adagolása. A találmány tárgya több eljárásváltozat az (I) és (II) általános képletű vegyületek előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek — ahol Rí, R2, X és Y jelentése a fenti - előállíthatók például 55 valamely (III) általános képletű vegyület - ahol RÍ , R2, X és Y jelentése a fenti, míg Hal halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent — ammóniával végzett reagáltatásával, előnyösen alkalmas oldószer, például víz jelenlétében. A kapott (I) általános képletű 60 vegyületek ismert módon különíthetők el. Ha a reagáltatás során a (Hl) általános képletű vegyületek észtereit használjuk, akkor az (I) általános képletű vegyületeket észterek formájában, illetve bizonyos esetekben aminolizis következtében amidok 65 formájában kapjuk. Adott esetben a megfelelő szabad savak előállíthatók a fenti reakciót követő elszappanosítással. Ha a kívánt termék észter, és a (III) 2