166255. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo(B) tiofénszármazékok előállítására

166255 Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű benzo(b) tiofén-származékokat és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik értékes farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek. E vegyületek a szív kóros vagy rendellenes állapotainak kezelésére, elsősorban a különböző eredetű sinus tachycardia kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek közül egyesek az angina pectoris kezelésére alkalmas sajátságokkal rendelkeznek. A sinus tachycardia a sinus-csomópont fokozott lüktetése következtében lép fel. A sinus-csomópont fokozott lüktetését elsősorban a bolygóideg-tónus csökkenése vagy szimpatetikus ingerek váltják ki. Fokozott pajzsmirigyműködés vagy fokozott szimpatetikus tónus esetén pl. sinus tachycardia lép fel, és ebben az esetben a beteg szívritmusát csökkenteni kell. Sinus tachycardia továbbá szívelégtelenségek esetén is fellép, és a szívizom nyugalmi periódusának csökkentésén keresztül rontja a beteg állapotát (Price's Textbook of the Practice of Medicine, 9. kiadás, 820. oldal). A fentiek alapján nyilvánvaló, hogy a tachycardia kezelésére alkalmas anyagok előnyösen használhatók fel a kóros vagy rendellenes szívműködés kezelésében. Kutyákon végzett kísérletekben megállapítottuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek előnyös tachycardiaellenes hatással rendelkeznek. Egészséges, érzéstelenített kutyáknak 10 mg/kg mennyiségű vizsgálandó vegyületet adtunk be intravénás injekció formájában, és meghatároztuk a szívfrekvencia csökkenését a kezdeti szívfrekvencia %-ában. Ebben a kísérletben — amelyet a továbbiakban „A" kísérletnek nevezünk -az alábbi vegyületeket vizsgáltuk: (a vegyületeket hidrokloridjaik vagy oxalátjaik formájában adtuk be): 2-etil-3-(3,5-dibróm-4-7 -di-n-propüamino-propoxibenzoil) -benzo(b)tiofén (1. sz. vegyület), 2-n-butil-3-(3,5-dibróm-4-7 -di-n-propilamino-propoxi-benzoil) -benzo(b)tiofén (2.sz. vegyület), 2 -n -butil-3-(3,5-dibróm-4-7 -dimetilamino-propoxibenzoil) -benzo(b)tiofén (3. sz. vegyület), 2-metil-3-(3,5-dibróm-4-7-di-n-propilamino-propoxi -benzoil)- benzo (b) tiofén (4. sz. vegyület), 2-n-butil-3^(3,5-dibróm-4-7-dietilamino-propoxi-benzoil)-benzo (b) tiofén (5. sz. vegyület), 2-etü- 3-(3,54ijód4-7-di-n-propií amino- propoxi-benzoil)- benzo(b) tiofén (6. sz. vegyület), 2-etil-3-(3,5-dijód4-7-dietilamino-propoxi-benzoil)benzo (b) tiofén (7. sz. vegyület), , 2-n-propil-3-(3,5-dibróm4-7-di-n-propilamino- propoxi-benzoil)- benzo (b) tiofén (8. sz. vegyület), 2-n-propil-3-(3,5-dijód-4-7-dietilamino-propoxi-benz•> oil)- benzo (b) tiofén (9. sz. vegyület), 2 -e t il - 3-(3,5 -dibróm-4-7-piperidino-propoxi-benzoü)benzo (b) tiofén (10. sz. vegyület), 2-etil-3-(3,5-dibróm-4-7-dietilamino-propoxi-benzoü) -benzo (b) tiofén (11. sz. vegyület), 2-etil-3^3,5-diklór4-7 -di-n-propilamino-propoxi-benzoil)- benzo (b) tiofén (12. sz. vegyület), 2 -e t il- 3 -(3,5-diklór4-7-dietilamino-propoxi-benzoil)benzo (b) tiofén (13. sz. vegyület), 2-etü-3-(3,5-dibróm4-Gj-dietilamino-pentoxi-benzoü)y benzo (b) tiofén (14. sz. vegyület), 2 - et il-3-(3,5-dibróm4-7-di-n-butilamino-propoxi-benzoil)- benzo (b) tiofén (15. sz. vegyület), 2-etil-3-(3,5-aibróm-4-7-perhidroazepino-propoxi-benzoil)- benzo (b) tiofén (16. sz. vegyület). 2-izopropil-3-(3,5-dijód- 4-7- dietilamino-propoxibenzoil)- benzo (b) tiofén (17. sz. vegyület), 2-etil-3-(3,5-diklór-4- 7-piperidino- propoxi-benzoil)benza(b) tiofén (18. sz. vegyület), 2-izopropil-3-(3,5-dibróm-4- 7- dimetilamino- prop-5 oxi-benzoil)- benzo (b) tiofén (19. sz. vegyület), 2-izopropil-3-(3,5- dibróm4-7- dietilamino-propoxibenzoil)- benzo (b) tiofén (20. sz. vegyület), 2-n-butil- 3-(3,5 -diklór-4-7-di-n-propilamino-propoxibenzoil)-benzo (b) tiofén (21. sz. vegyület), 10 2-etil-3-(3,5-dibróm4- 7-dirnetilamino-propoxi-benzoil)- benzo (b) tiofén (22. sz. vegyület), 2-n-b u t il - 3-(3,5-dij od4-ß-dietüamino-etoxi-benzoil)benzo (b) tiofén (23. sz. vegyület), 2-etil-3-(3,5 -dibróm-4-|8-dietilamino-etoxi-benzoil)-15 benzo (b) tiofén (24. sz. vegyület), 2-etil-3-(3,5-dibróm4-7-pirrolidino-propoxi-benzoil)benzo (b) tiofén (25. sz. vegyület), 2-etil-3-(3,5-dijód- 4-j3-dietilamino- etoxi-benzoil)benzo (b) tiofén (26. sz. vegyület), 20 2-n- propil-3-(3,5-dijód- 4-/3-dietilamino-etoxi-benzoil)- benzo (b) tiofén (27, sz. vegyület), 2-n-propil-3-(3,5-dijód- 4-7-dimetiíamino-propoxibenzoil)- benzo (b) tiofén (28. sz. vegyület), 25

2-n-propil-3-(3,5-dibróm4-7-dimetilamino-propoxibenzoil)-benzo (b) tiofén (29. sz. vegyület), 2-etil-3-(3,5-dibróm- 4-cű-dimetilamino-pentoxi-benzoil)- benzo (b) tiofén (30. sz. vegyület), 2-n- propil-3-(3,5-dijód- 4-7-di- n-propilamino- prop-30 oxi-benzoil)- benzo (b) tiofén

(31. sz. vegyület), 2-etil-3-(3,5 -dibr óm4-|3-dimetilamino-etoxi-benzoil) benzo (b) tiofén (32. sz. vegyület), 2-etil- 3-(3,5-dijód- 4-7-dimetilamino-propoxi- benzoil)- benzo (b) tiofén (33. sz. vegyület), oc 2-metil-3- (3,5-dibróm4-7-piperidino- propoxi-benzoil)- benzo (b) tiofén (34. sz. vegyület), 2-metil-3-(3,5- dibróm- 4-7-dietilamino-propoxi-benzoil)- benzo (b) tiofén (35. sz. vegyület), 2-n-propil-3-(3,5-dibróm- 4-7-dietilamino-propoxi-4n benzoil)- benzo (b) tiofén (36. sz. vegyület), 3-(3,5-dibróm-4- 7-di-n-propilamino-propoxi-benzoil)benzo (b) tiofén (37. sz. vegyület), 2-izopropil-3-(3,5-dijód- 4-/3-dietilamino-etoxi-benzoil)- benzo (b) tiofén (38. sz. vegyület), .[- 2-izopropil-3-(3,5- dijód- 4-7- dimetilamino-propoxibenzoil)- benzo (b) tiofén (39. sz. vegyület), 2-etil-3-(3,5-dijód- 4-7-piperidino-propoxi-benzoil) -benzo (b) tiofén (40. sz. vegyület), 2-izopropil-3-(3,5- dibróm4-(3-dietilamino-etoxi-benz-50 oil)- benzo (b) tiofén (41. sz. vegyület), 2-izopropil-3- (3,5-dibróm4- 7-di-n-propilamino-propoxi-benzoil)-benzo (b) tiofén (42. sz. vegyület), 2-n-butil-3-(3,5-dijód- 4-7-dietilamino-propoxi-benzoil)- benzo (b) tiofén (43. sz. vegyület), 55 2-n-butil-3-(3,5-dijód- 4-7-di-n-propilarnino-propoxibenzoil)- benzo (b) tiofén (44. sz. vegyület). Az „A" kísérletben az 1-21. sz. vegyületek 40%-kal csökkentették az egészséges altatott kutyák szívfrekvenciáját. Ez a maximális hatás a kísérlet g0

befejezéséig — azaz legalább 8 órán át — tart. A kísérlet befejezésekor az állatokat leöltük. Egyetlen esetben sem tapasztaltuk, hogy a kísérlet ideje alatt a szívfrekvencia fokozódna, azaz a szívfrekvencia visszatérne a kezdeti értékre. A 22—32. sz. vegyületek g5

30%-kal, míg a 33—44. sz. vegyületek legalább 20%kal csökkentették a szívfrekvenciát. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy az állatoknak a kísérlet során többször 2