166255. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo(B) tiofénszármazékok előállítására

166255 5 is beadhatjuk a hatóanyagot 10 mg/kg-os dózisban, és így az említett értékeknél nagyobb mértékű szívfrekvencia- csökkenést idézhetünk elő. A további farmakológiai kísérletekben azt vizsgáltuk, hogy milyen eredménnyel alkalmazhatók a találmány szerint előállított vegyületek angina pectoris kezelésére. Korábban azt tartották, hogy az angina pectoris kezelésére felhasználható vegyületeknek elsősorban koronária-értágító hatással kell rendelkezniük. Az újabb, mélyreható vizsgálatok során (R. Charlier: 10 Bruxelles-Medical, 49 No. 9, 543-560 (1969 szeptember kitűnt, hogy az angina pectoris kezelésére felhasználható, optimális eredményt biztosító anyagoknak hemodinamikus sajátságokkal is kell rendelkezniük. A vegyületek hemodinamikus sajátságainak vizsgálata során az egyes vegyületeknél kétféle hatás megjelenését vizsgáltuk. Az egyszerűség kedvéért a vizsgált hatásokat a továbbiakban belső hatásnak, illetve 20 anti-adrenerg hatásnak nevezzük. A belső hatást normál szívműködésű állatokon vizsgáltuk, in vivo körülmények között. A megfelelő hatással rendelkező vegyületeknek a beadás után csökkenteniük kell a szívfrekvenciát és az átlagos 25 szisztematikus artériás vérnyomást. A koronária-áramlásnak - amely az artériákban pontosan mérhető - a szívmunka lényeges változása nélkül kell fokozódnia. A szívmunka mértéke az alkalmazott kísérleti körülmények között pontosan mérhető. A belső hemodina- 30 mikus hatások következtében fokozódnia kell a szív teljesítményének és ugyanakkor csökkennie kell a szivizomzat oxigén-fogyasztásának. A vizsgálandó vegyületen anti-adrenerg sajátságait a kísérleti állatokon in vivo körülmények között határoztuk meg. A kísérletek során a vegyületek a- és 0-receptor-stimuláló szerek hatását gátló aktivitását határoztuk meg. A kísérlet első fázisában az állatoknak meghatározott mennyiségű a- vagy 0-receptorstimuláló hatású anyagot adtunk be, és meghatároz- 40 tuk az állatok egyéni érzékenységét a beadagolt anyagokkal szemben. Ezután az állatoknak a megadott mennyiségű a- vagy /3-receptor -stimuláló anyagon kívül ismert mennyiségű vizsgálandó vegyületet adtunk be. Tekintettel arra, hogy a ß receptor-stimu- 45 láló anyagok fokozzák a szívfrekvenciát, a |3-receptorstimulálő anyagok és az (I) általános képletű vegyületek együttes adagolásakor megfelelő anti-adrenerg hatás fellépése esetén a szívfrekvencia lényegesen kisebb a csak (3-receptor-stimuláló anyagok beadásakor mért értéknél. Ugyanakkor a hatóanyagok nem gátolhatják a 0-adreno-receptorokat, ez ugyanis nem kívánt mellékhatások fellépéséhez vezetnek. Figyelembe véve azt á tényt, hogy az a-receptor- stimuláló „ anyagok növelik az átlagos szisztemikus artériás vérnyomást, az (I) általános képletű vegyületek és az a-receptor-stimuláló anyagok együttes adagolásakor megfelelő anti-adrenerg hatás fellépése esetén lényegesen kisebb szisztemikus artériás vérnyomás észlelhető, __ mint ha az a-receptor-stimuláló anyagokat egyedül adjuk be. Az anti-adrenerg hatás összességében a szív teljesítményének fokozódásában jelentkezik. Amint a következőkben részletesen tárgyaljuk, a belső hemodinamikus hatás és az anti-adrenerg hatás . együttes fellépése rendkívül jelentős az angina pectoris kezelése szempontjából. Ismeretes, hogy az angina pectoris fellépése a koszoruér-elmeszesedéssel együtt fellépő szimpatikotónusos jelenségekre vezethető vissza. Az angina pectoris legjellemzőbb két tünete a szívfrekvencia fokozódása és az átlagos szisztemikus artériás vérnyomás növekedése. E két tünet kombinációja rendkívül nagy mértékben fokozza a szívmunkát, és ennek következtében a szivizomzat oxigénfogyasztása nagymértékben megnövekedik. Következésképpen az angina pectoris rohamok egyhítésére vagy megszüntetésére olyan anyagok használhatók fel, amelyek csökkentik a szívizomzat oxigénfogyasztását, meggátolják a szívfrekvencia és az artériás vérnyomás növekedését, és ugyanakkor fokozzák a szív oxigénellátását. A fent ismertetett hatásokkal rendelkező anyagok egyike a 2-n-butil-3-(3,5-dijód-4-j3 dietilamino-etoxibenzoil)- benzofurán (995 367 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). A rokonszerkezetű vegyületek közül csupán ez az egy anyag rendelkezik a korábban már ismertetett hemodinamikus sajátságokkal, és angina-ellenes hatása tekintetében messze felülmúlja a 995 367 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett egyéb vegyületeket. A 2.-n-butil-3-(3,5-dijód-4- (3-dietilamino-etoxi-benzoil)- benzofuránt a gyógyászatban széles körben alkalmazzák az angina pectoris kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek belső hemodinamikus és anti-adrenerg sajátságainak meghatározása céljából a korábban már ismertetett „A" kísérleten kívül (amelyben a vegyületek szívfrekvenciára gyakorolt hatását vizsgáltuk) az alábbi, „B", „C" és ,£>" jelű kísérleteket hajtottuk végre. A „B" kísérletben a vegyületek artériás vérnyomást csökkentő hatását vizsgáltuk. A vizsgálandó vegyületet 10 mg/kg-os dózisban egészséges érzéstelenített kutyáknak adtuk be, és meghatároztuk az állatok artériás vérnyomásának csökkenését a kezdeti értékhez viszonyítva. A „C" kísérletben a vegyületek anti-adrenerg hatását vizsgáltuk. A vizsgálatokat érzéstelenített kutyákon végeztük. E kísérlet során az izoprenalinnal kiváltott szívfrekvencia-fokozódás visszaszorításának mértékét határoztuk meg. A kísérleti állatoknak intravénás utón 1 mg/kg atropin-szulfátot adtunk be, majd az állatokon megfelelő menyiségű izoprenalin intravénás beadásával kísérletes szívfrekvencia-fokozódást idéztünk elő. Ezután meghatároztuk a szívfrekvencia maximumát, és kiszámítottuk az alapértékhez viszonyított %-os szívfrekvencia-fokozódást. Ezt a százalékos értéket a továbbiakban X-szel jelöljük. Az izoprenalin hatásának megszűnése után az állatoknak intravénás utón 10 mg/kg vizsgálandó vegyületet, majd a korábbival azonos mennyiségű izoprenalint adtunk be. Ezután meghatároztuk a maximális szívfrekvenciát, amely kisebb volt az előző vizsgálatban észlelt értéknél. Az utóbb észlelt maximális szivfrekvenciát a vizsgálandó vegyület beadása után mért szívfrekvencia százalékában fejeztük ki. Ezt a százalékos értéket a továbbiakban Y-nal jelöljük. Ezután kiszámítjuk az ^X . 100 X értéket. A nagyobb pontosság biztosítása érdekében a kísérletet ugyanazon az állaton legalább háromszor megismételjük. 3