166210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-oximinometil- 3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
166210 10 15 20 p-metoxibenzil- 3-karboizopropfloximetoxiiminometil-7-fenoxiacetamido-3-cefém4-karboxilát-l-oxid karboizopropiloximetoxiaminból. benzil-3-karboximetoxiiminometil -7-[D-a-fenil-(terc-butoxikarbonilamino)-acetamido] -3-cefém4-karboxilát-1-oxid karboximetoxiaminból, tero-butil -7-acetarrddo-3-karboximetoxiiminometil-3-cefém-4-karboxilát karboximetoxiaminból, p-nitrobenzil-7-(hexahidro- 1-H-azepin l-flmetilimmo)-3^^HÍimetílaminoetoxiiminometil)-3-cefém- 4-karboxilát N,N -dimetiliminoetoxiaminból, tero-butil- 7-(hexahidro-lH- azepin-1-ilmetilimino)- 3^karboetoxünetoxiiminometil)-3-cefém-4-karboxilát karboetoximetoxiaminból, benzhidril-7- (tetTahidro-lH-4'-oxaziri-l-ilmetilimino)- 3-fenoximetoxiiminometil-3-cefém- 4-karboxilát -1-oxid fenoximetoxüminből, p-metoxibenzil-7-(N,N-dimetilaminometilimino)-3-(propiloximetoxiiminometil)-3-cefém4-karboxilát N, N-dimetilaminometoxiaminból, ._.... -,-•-•. .-•.» -• •• ' ftálimidometil-7-(2'-karboxi-2'-fenilacetamido)-3-fenoxiiminometil-3-cefém-4-karboxilát fenoxiaminból.ibenzhidril-7- (2'-hidroxi-2'-femlaí»tarnido)-3-(karboximetoxiiminometil)-3-cefém4-karboxilát karboximetoxiaminból benzhidril-7- (2'-fenoxi-2',2"-dimetilacetamido)- 3-(N,N-dimetüaminoetoxiimmometü) -3-cefém4-karboxilát N,N-dimetilaminoetoxiaminból, benzhidril-7-acetamido -3-etoxietoxiiminometil-3-cefém4-karboxilát etoxietoxiaminból és benzhidril-7-formamido -3-bifenmloxiiminometil-3-cefém4-karboxilát bifenililoxiaminból stb. Ha a fenti 3-oxiiminometilcefalosporin-szulfoxidésztereket ismert eljárással redukáljuk, az 1-helyzetű kénatom kétértékű szulfiddá redukálódik, akkor oxiiminometilcefalosporinésztereket kapunk. A 25 A3 -cefalosporinszulfoxidsavak és észterek megfelelő szulfidszármazékká való redukálására például a 764 925 számú amerikai egyesült államokbeli leírásban (1968. október 3.) találunk eljárást. Az itt megadott módszer szerint a 3-oxiiminometilcefalosporin-szulfoxidésztert a következő redukálószerek valamelyikével kezeljük: katalizátor jelenlétében hidrogénnel, 3Q ón, vas, réz vagy mangán kationokkal, ditionit-, jodid- vascianid-anionokkal, 500-nál kisebb molekulasúlyú háromértékű foszforvegyületekkel, a X általános képletű haloszilánvegyületekkel, ahol X 1Cr klór-, bróm vágyj ódatom, Jb R 1 ésR 2 hidrogén-, klór-, bróm- vagy jódatom, vagy 1—8 szénatomos, alifás, telítetlen kötést nem tartalmazó szénhidrogéncsoport, vagy a XI általános képletű klórmetiléniminiumkloriddal, ahol 40 Rl ° és 40 Rl , 1—3 szénatomos alkilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kötődnek, monociklikus, heterociklikus, 5—6 atomból álló gyűrűs és összesen 4—8 szénatomos csoport, a választéktól és a redukálószertől függően aktiváló vegyület jelenlétében vagy anélkül; ez utóbbi 4S vegyületként olyan szén-, kén- vagy foszforatomot tartalmazó halogenidet vagy hidrogénhalogenidet használunk, amelyet a redukálószer nem redukál és amely vegyület olyan másodrendű hidrolizisállandóval rendelkezik, amely egyenlő vagy nagyobb a benzoilkloridéval; a redukciót gyakorlatilag vízmentes, folyékony halmazállapotú reakcióelegyben —20 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten végezzük, így 3-oxiiminometil-cefalosporinésztert kapunk. 50 A szulfoxid-redukció befejeződése után a 3-oxüminometil-cefalosporinésztert különböző eljárásokkal kezelhetjük. Ha olyan vegyületet kívánunk előállítani, amely 7-acilamido-oldalláncot tartalmaz, az észtercsoportot ismert eljárásokkal lehasítjuk, %y az antibiotikus aktivitású 3-oxiiminometilcefalosporánsa^yat kapjuk, vagy önmagában, vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójaként. Ilyen sav például a 3-metoxmminometÍI-7-fenoxiacetamido-3-cefém-4-karbonsav, az a V penicillinbél származtatható. Ilyen ve-' 55 gyület még többek között a cefalotin kiindulási vegyületből előállítható 3-karboximetoxiiminometil-7-(2-"-tienilacetamido)-3-cefém4-karbonsav nátriumsója. Ugyanakkor egyes esetekben, a jelenleg általánosan ismert antibiotikumok spektrumától különböző baktériumellenes spektrummal rendelkező 3-oxüminometil-cefalosporin antibiotikum (sav és só) előállítására a 7-acil-csoportot, például a fenoxiacetil-, (a V penicillinből) vagy a fenilacetilcsoportot (a G penicillinből) gQ el kell távolítanunk, amikor a megfelelő 7-amino-3-oxiiminometil-cefalosporinésztert, vagy a savas alapvegyületet vagy savaddiciós sóját kapjuk. Dyen esetekben a 7-acilamido-3-oxiiminometil-cefalosporinésztert az ismert eljárások egyike szerint, például PCl5-ot, piridint, metanolt és vizet tartalmazó reakcióelegyben kezeljük, amikor a 7-acil-oldallánc lehasad. Használhatjuk a 3 188 311 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett nitrozilkloridos hasítási reakciót, vagy a 3 261 832 számú, szintén amerikai gg egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt tökéletesített eljárást. A 7-acilcsoport hasítására alkalmas, a cefalosporinokra alkalmazható eljárást találunk még például a 3 272 809 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 805 823 számú amerikai egyesült államokbeli leírásban_(1969. március
