166210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-oximinometil- 3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására

166210 10.). A 7-amino-3-oxiiminometilcefalosporinészter-származékokat ismert, például a 3507 860 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással tisztíthatjuk és elkülöníthetjük. A találmány szerinti eljárással például a következő 7-ammo-3<»xiiminometil-cefalosporinésztereket és savas vegyületeket állíthatjuk elő: terc.-butíl-7-ammo-3-metoxüminometil-3-cefém4-karboxilát-p-toluolszulfonát, p-nitrobenzü-7-ammo^-karbometoxmetoxiirninometil-3-cefém4-karboxilát-4-klórbenzolszulfonát, 5 benzWdril-7-amino-3-fenoxiiminometil-3-cefém-4-karboxilát-l-naftilénszulfonát, 7-arnmo-3-2'-klóretoxiimmometil-3-cefém4-karbonsav, 7-amino-3-metoximetoxiiminometil -3-cefém-4-karbonsavas 3,4-diklórbenzolszulfonátsó, 7-amino-3 (N^J-dimetilaminometoxiiminometil)-3-cefém4-karbonsavas hidrogénklorid és 7-ammo-3-(NJSI-dtaetüammoetoxiiminometil)-3-ceférn4-karbonsav-S04 stb. 10 A 7-amino-3-oxiiminometil-cefalosporinésztereket és savakat, továbbá ezek sóit ezután az új 3-oxiiminometil-cefalosporinok előállítására egy lépésben vagy több lépésben újra acilezzük. A 7-amino-3-oxüminometil-cefalosporinszármazékok például D-fenilglicinnel, D-(34iidroxifenil)-ghcinnel, D<4-hidroxifenil)-glicinnel, D-(3,4-diklórfenil)-glicinnel vagy hasonló védett aminocsoportot tartalmazó vegyületekkel acilezhetők. Az aminocsoport védésére ismert vegyes anhidrideket. karbodiimideket, acilezett 15 halogenideket vagy más aktivált köztes termékeket használunk, amikor a megfelelő 7-(2'-D-N-védett aminocsoport-2'-fenilacetamido)-3-oxiiminometil-cefalosporánsavat vagy észtert kapunk. Az amino- vagy karboxilcsoportot védő csoport ismert eljárásokkal hasítható, így a megfelelő 3-oxiiminometü-cefalosporánsavat kapjuk. Ilyen vegyület például a 3-hidroxüiminometil-7- (D-2',2'-amino-2'-fenilacetamido)-3-cefém-3-karbonsav, 20 3-metoxiiminometil-7- [D-2'2'-amino-(3"-hidroxifenil-acetamido]-3-cefém4-karbonsav, 3-karboxiiminometil-7- [D-2 -aminc~2'-(4-hidroxifeniI)-acetamido]-3-cefém-karbonsav és a 3-[ 2'-fenoxiiminometil-7-D-2'-amino-2'- (3",5"-diklór4"-hidroxifenil)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav. stb.; ezeket a vegyületeket ikerionokként, savaddiciós sókként vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható kationokkal képzett sókként különíthetjük el. 25 A 7-fenilglicil- és a 7-tienilglicil-3-oxiimino-metil-3-cefém4-karbonsavak metilkloroformáttal, kéntrioxid és trietilamin komplexével vagy guanilkarbonilaziddal reagáltathatok, amikor 7-[2-(N-metoxikarbonilamino)-, 7-[2-(N-szulfonamido)- vagy 7-[2-(N-guanilureido)-származékokat kapunk. A 7-(2'-amino-2'-fenilacetamido)-3-metoxiiminometil-3-cefém4-karbonsav például acetonitrilben ekvivalens mennyiségű metilkloroformáttal és piridinnel reagáltatható, amikor 7-(2'-metoxikarbonilamino-2'-fenilacetamido)-3-metoxi- 30 iminometil-3-cefém4-karbonsav keletkezik. Ugyancsak fenti fenilglicinszármazékot metilénkloridban trietilamin jelenlétében kéntrioxid és trietilamin komplexével reagáltathatjuk, amikor 7(2'-szulfonamido-2'fenilacetamido)-3-metoxiiminometil-3-cefém4-karbonsav keletkezik. Ugyanez a fenil ghcinszármazék vízben, trietilamin jelenlétében guanilkarbonilaziddal reagáltatható (ez utóbbit guanilszemikarbazid-hidrogénklorid és nátriumnitrit vizes reakcióelegyben kivitelezett reakciójával állítjuk elő), amikor 7-(2'-gua- 35 nilureido-2-fenilacetamido)-3-metoxiiminometíl-3-cefém4-karbonsav keletkezik. A 7-amino-3-oxiiminometilcefalosporin-származékok fenilmalonsav- vagy mandulasavszármazékokkal is reagáltathatok, így például a következő vegyületek keletkeznek: 3-etöxiiminometil-7-(D-2'-karboxi-2'-fenilacetamido)-3-cefém4-karbonsav, 3,2-klórpropoxiiminometil-7-[D-2'-karboxi-2"-(3"-hidroxifenil)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav, 40 3,4-klórfenoxüminometil -7-[D-2"-karboxi-2'-(4"-hidroxifenil)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav, vagy a 3-metoximetoxiiminometil-7- (D-2'-hidroxi-2'-fenil-acetamido)-3-cefém4-karbonsav stb. A 7-amino-3-oxiiminometil-cefalosporin-származékokat a XII képletű, például a 3 308 128 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos acilcsoportokkal is acilezhetjük. A találmány szerinti eljárással például a következő ilyen csoportokat 45 tartalmazó vegyületek állíthatók elő: 3-metoxümonometil -7-f5-oxopirrolidin-2-karbamido)-3-cefém4-karbonsav, 3-ciklohexiloxiiminometil-7-( 1 '-propil-5 -oxopirrolidin-3 -karbamido)-3 -cefém4-karbonsav és 3-fenoxiiminometil-7-(l-metil-6-oxonikotinamido)-3-cefém4-karbonsavstb. Hasonlóképpen, a 7-amino-3-oxiiminometil-cefalosporinészterek vagy savak a 3 218 318, 3 516 997, 50 3 360 515 és 3 365 449 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett heterociklusos acilcsoportokkal is acilezhetők, amikor olyan új 3-oxiiminometil-cefalosporinszármazékokat kapunk, amelyek köztes termékként, vagy savként mint cefalosporin antibiotikumok használatosak. A 7-amino-3-oxiiminometil- 3-cefém-4-karbonsavak és észterszármazékok, valamint ezek sói nagyszámú olyan acÜcsoporttal acilezhetők a 7-aminocsoport nitrogénatomján, amelyek hozzájárulnak a belőlük 55 előállított cefalosporánsav antibiotikumok baktériumellenes hatásához. Több erre vonatkozó szabadalmi leírás idézhető, néhányat megemlítünk ezek közül: a 3 338 896 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szubsztituált propionsavakat, a 3 338 897 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a-szubsztituált karbonsavakat, a 3 340 257 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a- vagy 0-azidokarbonsavakat, 60 a 3 360 515 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos karbonsavakat, a 3 365 449 számú szintén amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szubsztituált tiokarbonsavakat, a 3 431 259 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szubsztituált fenilacetilkloridokat, 65 a 3453 272 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a'ß-telitetlen karbonsavakat, a 3 503 967 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a-(piridiltio)-acetilkloridot, ( 7