166209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-CEF-3-EM-4-karbonsav előállítására
166209 N hasonló hasítás következtében 6-amíno-penicillánsawá alakul át. Az ílymódon 6-APA-val szennyezett 7-ACA ezt követő acilezése olyan 7-acil-amino-cefalosporánsav keletkezéséhez vezet, mely a megfelelő 6-acil-amino-penicülánsawal szennyezett, tehát további speciális lépésekre van szükség a penicillin-aktivitás eltávolítására. 5 A penicillin-szennyezések jelenléte a cefalosporin-antibiotikumokban nem kívánatos, mivel azok allergiás reakciókat okozhatnak, a penicillinre érzékeny személyek kezelése esetén. Ezenkr/ül ezek a szennyezések megváltoztatják az igen hatékony cefalosporin antibiotikumok speciális gyógyászati tulajdonságait. A cefalosporin C hasítási eljárása során tehát az antibiotikum karboxü- és amino-csoportjait blokkolják, a blokkolt antibiotikumot halogénező vegyülettel reagáltatják az amido-csoportnak imino-halogeniddé való 10 átalakítása céljából, az imino-halogenidet alkohollal reagáltatják imino-éter nyerése céljából, és az imino-étert a 7-amino-cefalosporánsawá hidrolizálják. Az eljárás során a cefalosporin C karboxil-csoportjait vegyes anhidriddé alakítják át úgy, hogy a cefalosporin C-t vagy annak védett amino-csoportú származékát karbonsav-kloriddal reagáltatjuk tercier amin jelenlétében. A találmány szerint a cefalosporin C-t vagy megfelelő származékát karbosav-halogeniddel reagáltatjuk amid, például dimetil-acetamid vagy dimetil-for-15 mamid jelenlétében. A találmány tökéletesítése — melynek során a tercier amint, pl. dietil-amint valamely amiddal, pl. dimetil-acetamiddal helyettesítjük a cefalosporin C vegyes anhidridjének előállítási lépésében —, a penicillinnek tulajdonítható antibiotikum-aktivitás megszűnését eredményezi. A találmány szerint r^nicillinektől és főleg 6-amino-penicillánsavtól teljesen mentes 7-amino-cefalosporánsavat állítunk elő, a penicillin típusú vegyületekkel szennyezett cefalosporin C a-amino-adipoil 20 oldallánc-lehasítási eljárásában a cefalosporin C karboxil-csoportjait vegyes anhidrid képzésével blokkolva, azaz az antibiotikumot karbonsav-halogeniddel reagáltatva amid, mint dimetil-acetamid vagy dimetilformamid jelenlétében. A találmány szerinti eljárásban az I általános képletű cefalosporin C-származékokat — ahol R aminovagy védett amino-csoport —, vagy annak kationos vagy amin sóját közömbös oldószerben vízmentes 25 körülmények között amid, pl. dimetil-formamid, dimetil-acetamid, pirrolidon, N-etil-pirrolidon, piperidon és N-metil-piperidon jelenlétében (I) általános képletű karbonsav-halogeniddel melyben -<* klór- vagy bróm-atomot, R' 30 1—8 szénatomos alkil-, 2—6 szénatomos alkenil-, 2—6 szénatomos alkinil-, 1-8 szénatomos halogén-alkil-, 2—6 szénatomos halogén-alkinil-, fenil-, halogén-fenil-, kisszénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített fenil- vagy kisszénatomszámú alkoxi-csoporttal helyettesített fenil-csoportot jelent, reagáltatjuk, a cefalosporinnal képzett II általános képletű vegyes anhidriddel, e képletben R és R' a 35 fentiekben megadott jelentésű. A cefalosporin C így előállított vegyes anhidrid származékán ezután elvégezzük az ismert hasítási eljárást a már leírt körülmények között, hogy penicillin-szennyezésektől mentes 7-amino-cefalosporánsavat kapjunk. A fenti I általános képletben R lehet szabad amino-csoport, . amikor cefalosporin C-ről van szó, vagy R lehet védett amino-csoport. A , védett amino-csoport" meghatározásban helyettesített amino-csoportról van szó, ahol a helyettesítők az általánosan használt 40 amino-védő csoportok széles köréből származhatnak: pl. R lehet acet-amido-, propion-amido-, butii-amido-, klóracet-amido-, benzamido-, ftálimido-, terc-butiloxi-karbamido- és hasonló védett amino-csoport. Az amino-védő csoportok típusa többnyire lényegtelen és a leírt javított eljárásban sem kritikus, minthogy a későbbi lehasítási reakció folyamán az oldallánccal együtt azt is eltávolítjuk. A „kisszénatomszámú alkilcsoport'1 1-4 szénatomos, így metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, 45 szek-butil és hasonló lánc lehet. A „kisszénatomszámú alkoxi-csoport" például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, terc-butoxi és hasonló csoportokat jelent. A találmány szerinti tökéletesített eljárásban az sem kritikus, hogy kiindulási anyagként a cefalosporin C milyen speciális formáját alkalmazzuk és az antibiotikumot egyaránt használhatjuk szabad sav vagy megfelelő sója formájában. így például egyformán használhatunk alkáli- és alkáliföldfémsókat, így nátrium-, 50 kálium-, lítium-, kalcium-, magnézium- vagy cinksókat. Általában minden olyan cefalosporin C só használható, ami az antibiotikumnak a fermentációs táptalajból való kinyerése és izolálása során képződik. Alkalmazhatók cefalosporin C amin-sók, vagy védett amino-csoportú cefalosporin C, így kinolinnal, o-pikolinnal, /3-pikolinnal, 7-pikolínnal, 2,6-lutidinnel, dimetil-aminnal, díetil-aminnal, di-n-propü-aminnal, di-n-butil-aminnal, benzil-aminnal, dicMohexil-aminnal, dibenzil-aminnal és más hasonló aminokkal képzett 55 sók is. A cefalosporin C vegyes anhidridjei számos karbonsavhalogeniddel, előnyösen -kloriddal állíthatók elő. Ilyen karbonsavak, melyeknek halogenidjei az eljárásban használhatók: ecet-, propion-, vaj-, valerian-, kapril-, pelargon-, vinilecet-, akril-, krotonsav, pentén-(3)-karbonsav-{l), hexén-(4)-karbonsav(l), heptén(4)-karbonsav-(l), propiolsav, pentin-(3)-karbonsav-(l), heptin-(5)-karbonsav-(l), klórecet-, brómecet-, 60 4-bróm-vajsav, 3-klór-hexán-karbonsav, 4-bróm-oktán-karbonsav, 4-klór-pentén-{2)-karbonsav, 4-klór-oktén-(6)-karDonsav-(l), 4-bróm-butin-(2)-karbonsav-(l), 7-klór-heptin-(3)-karbonsav-(l), benzoe-. p-toluil-, m-toluil-, 4-izopropfl-benzoe-, 4-n-butfl-benzoe-, 4-klór-benzoe-, 3,4-diklór-benzoe-, 3-bróm-benzoe-, 4-metoxi-benzoe-, 4-etoxi-benzoe-, 4-terc-butoxi-benzoe-, 3-metoxi-4-etoxi-benzoesav és hasonló savak. A vegyes anhidridként védett cefalosporin C előállítására szolgáló karbonsav jellege nem kritikus és 65 bármely karbonsav felhasználható az eljárásban, mely a cefalosporin C-vel könnyen hidrolizáló anhidridet képez. 2
