166209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-CEF-3-EM-4-karbonsav előállítására

166209 Mint fentebb említettük, a találmány szerinti eljárásnál a cefalosporin C vegyes anhidridjének előállítását amid, mint dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid jelenlétében végezzük el, tercier aminők, így trietil-amin vagy dietil-amin helyett. Jó oldószer-tulajdonságokkal rendelkező szekunder vagy tercier amid például a dimetil-formamid, dimetil-acetamid, pirrolidon-(2), N-metil-pirrolidon-(2) és hasonló amidok. A cefalosporin C vegyes anhidridjét közömbös oldószerben teljesen vízmentes körülmények között 5 állítjuk elő az előbb leírt amidok egyikének jelenlétében. Közömbös oldószer, melyben a kiindulási anyagok és reagensek legalább részben feloldódnak és amelyek nem vesznek részt az anhidrid képződési reakciójában, sem ezt követően az imino-haloid és imino-éter képződési reakcióban, sem a végső hidrolízis reakcióban. Ilyen oldószerek pl. a kisszénatomszámú alkil-nitrilek, mint az aceto-nitril, butiro-nitril, propio-nitril és hasonlók; halogénezett alkánok, mint a kloroform, metilén-klorid, 1,1-diklór-etán, 10 1,2-diklór-etán, 1,1,2-triklór-etán, 1,2,3-triklór-propán és mások; vagy a hasítási reakció körülményei között stabil észterek, mint az etil-klór-acetát, dietil-oxalát és metil-3-klór-propionát. E területen jártasok előtt még számos más alkalmas oldószer ismert. Az oldószer pontos természete nem kritikus, amíg megfelel a közömbösség fenti kritériumainak. A vegyes anhidriddel védett cefalosporin C 5-55 C° hőmérsékleten állítható elő, előnyösen 20-30 15 C°-on. A reakció gyors lefolyású és általában teljesnek tekinthető a karbonsav-halogenid hozzáadása után 1 órával. A vegyes anhidriddel védett cefalosporin C-t a találmány szerinti eljárással a következőképpen készítjük el: cefalosporin C-t, vagy ennek származékát vagy sóját feloldjuk vagy szuszpendáljuk a reakció oldószerében olyan arányban, hogy 2-10 ml, előnyösen 2,5-7,5 ml oldószert számítunk egy mfllimól 20 antibiotikumra. Ezután keverés közben a fenti oldathoz vagy szuszpenzióhoz a leírt valamelyik amid 5—20 millimólját adjuk az antibiotikum egy millimóljára számítva. A fenti oldószer-antibiotikum, illetve amid-antibiotikum arányok nem döntőek, de célszerű arányokat jelentenek, tekintetbe véve az oldallánclehasítási imino-halogenid-, imino-éter- és hidrolízis-lépéseket is. Például magasabb vagy alacsonyabb oldószer: antibiotikum és amid:antibiotikum arányok is alkalmazhatók a kiindulási anyagként használt 25 cefalosporin C speciális formájától függően. Az antibiotikum-oldószer-amid keveréket 5-55 C°-on, előnyösen 20—30 C° között tartjuk a sav-halogenid hozzáadásakor. A hozzáadott karbonsav-halogenid mennyisége változhat. Például ha a cefalosporin C oldalláncán az aminocsoport nincs védve, a vegyes anhidrid képződéséhez szükséges sav—halogenid mennyiségén felül elegendő mennyiséget kell adagolni a szabad aminocsoport acilezése végett is. Hasonló módon, ha a cefalosporin C-nek hidrátvizet tartalmazó 30 származékát vagy sóját használjuk, további mennyiségű sav-halogenidet adunk a hidrátvíz által elfogyasztott mennyiség kompenzálására. Ilyen speciális eseteken kívül a savhalogenidet feleslegben 4,5—8 millimol mennyiségben adjuk a cefalosporin C-nek, annak sójának vagy származékának 1 millimóljára számítva. A reakciókeveréket kb. 5 perctől 1 óráig keverjük. Általában a hígabb reakciókeveréket a reakció hőmérsékletén kb. 45 percig keverjük, míg töményebb keverékek csak 5—10 percet igényelnek a vegyes 35 anhidrid gyakorlatilag kvantitatív képződéséhez. A fenti reakcióidőt követően a vegyes anhidriddel védett cefalosporin C aminoadipoil vagy védett aminoadipoil-oldalláncát a következőkben ismertetendő módszerrel hasítjuk le: A vegyes anhidriddel védett és a fentiek szerint előállított cefalosporin C-t tartalmazó reakciókeveréket -20 és -10 C° közé hűtjük és hozzáadunk egy tercier amint, így kinolint vagy dietil-anilint. Ezután egy 40 halogénező szer, például foszforpentaklorid, vagy foszforoxiklorid közömbös oldószeres, pl. kloroformos vagy aceto-nitriles oldatát adjuk a lehűlt reakciókeverékhez. A reakciókeveréket kb. 1 óráig -20 és -10 C° közötti hőmérsékleten keverjük, az intermedier imino-klorid előállítása céljából. Az imino-klorid intermediert in situ imino-éterré alakítjuk át, a hideg reakciókeverékhez kisszénatomszámú alkanolt — például metanolt, etanolt vagy benzilalkoholt - adva. Az alkoholt tartalmazó reakciókeveréket általában 1 óráig 45 keverjük -20 és —10 C° közötti hőmérsékleten, az imino-éter előállítása céljából. Az imino-éter hidrolízisét ezután végezzük el a reakciókeverékhez vizet adva, a 7-aminocefalosporánsav előállításacéljából. Eszerint az iminoétert tartalmazó reakciókeverékhez vizet adunk és 5—10 percig keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és pH-ját kb. 3,5-re állítjuk be alkalmas bázis, előnyösen koncentrált ammónium-hidroxidoldat 50 hozzáadásával. A pH beállítása után a vizes keveréket kb. 30 percig keverjük; ezalatt 7-amino-cefalosporánsav kelé tkezik kristályos csapadék formájában. A tökéletesí;ett eljárás előnyös feltételei és reagensei a következők: Előnyös amidja dimetil-acetamid és dimetÜ-formamid, és az előnyös oldószer az aceto-nitril és metilén-klorid. Kívánatos dimetil-formamidot alkalmazni töményebb reakciókeverékeknél, például, ha az 55 oldószer: cefalosporin C arány kb 2,5 ml per millimol. Dimetil-acetamid egyformán hatásos a reakciókeverék bármely hígításánál. Mint korábban említettük, a kiindulási anyagként használt cefalosporin C speciális származékának vagy sójának formája nem kritikus. Például, a cefalosporin C oldaUánc-aminocsoportját védő csoport minősége nem döntő, mivel az oldalláncot az eljárásnál lehasítjuk. Bármilyen megfelelő amino-védő-csoport 60 használható, így pl. általánosan használtak a cefalosporin C amino-csopórtja védésére az acetil-, propioml-, klóracetil-, ftáloil-, butiloxi-karbonil- és hasonló csoportok. Cefalosporin C maga is használható, mivel az amino-csoport reagál a vegyes anhidrid képzésére alkalmazott sav-halogeniddel. Hasonlóképpen a vegyes anhidrid képzésére használt speciális karbonsav-halogenid bármilyen alkalmas karbonsav-halogenid lehet. A találmány tökéletesített eljárása szerint előnyösek a kloridok ezek között is az 65 acetil-klorid. 3