166186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-aminofenilacetamido)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav és 7-(2,2-dimetil- 5-oxo-4-fenil-1-amidazolidinil)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav előállítására

166186 h) 4—7 szénatomos hidroxialkoxialkil-csoport, mint a diglikol esetében. Alkalmazhatjuk az iminoéter-képzési reakció során a fenti meghatározásnak megfelelő alkoholok elegyeit is. Az iminoéter képzése után az imino-kötést fel kell hasítani, hogy a 7-amino-dezacetoxicefalosporánsavhoz (7-ADCA) vagy ennek szüüszármazékához jussunk, amint ezt az alábbiakban részletesebben ismertetni 5 fogjuk. Ezt a hasítási reakciót enyhe hidrolízissel vagy alkoholízissel folytathatjuk le. SzüÜészterek alkalmazása egyszerűsíti az eljárást, minthogy az imino-kötés felhasításával egyidejűleg a szüÜészter is hidrolizál és így feleslegessé válik egy külön reakciólépés a 4-karbonsavészterek észtercsoportjának lehasítására. A 7- formamido-csoportot tartalmazó vegyületek esetében a N-deformüezés oly módon történhet, hogy 10 a vegyületet valamely ásványi savval kezeljük, -15 C° és +100 C° közötti, előnyösen +15 C° és +40 C° közötti hőmérsékleten. A N-deformüezésre reagensként célszerűen tömény sósavat alkalmazunk metanolban, vagy még előnyösebben dioxánban vagy tetrahidrofuránban, minthogy ez utóbbi oldószerek alkalmazása esetén elkerülhetők az olyan nem kívánatos átésztereződési reakciók, amelyek metanol jelenlétében könnyen bekövetkezhetnek. 15 A 7-amino- dezacetoxicefalosporánsavnak a találmány szerinti eljárással történő képződését közelebbről az alábbi példa szemlélteti: 2,23 g N-fenacetÜ-3-dezacetoxi- 7-amirio-cefalosporánsav- N-etilpiperidin-sót 18 ml diklórmetánban szuszpendáltunk, 1,3 ml dimetüanüint, majd a trimetüszüü-észter képzése céljából 1 ml trimetü-klórszüánt adtunk hozzá. 1 óra múlva az elegyet -50 C° hőmérsékletre hűtöttük és 1,1 g foszforpentakloridot adtunk 20 hozzá. A reakcióelegyet 2 1/4 óra hosszat 40 C° hőmérsékleten tartottuk, majd -65 C°-ra hűtöttük le. 0,3 ml dimetüanüin és 12 ml butanol elegyét adtuk hozzá és a hőmérsékletet további 2 1/4 óra hosszat 40 C°-on tartottuk. A reakcióelegyet 35 ml víz és 17 ml metanol elegyébe öntöttük, majd ammóniumhidrogénkarbonát hozzáadása útján 3,5 pH-értékre állítottuk. Ezt az elegyet 20 óra hosszat 5 C° hőmérsékleten állni hagytuk, majd a képződött csapadékot szűréssel elkülönítettük, először metanol és víz 1:1 arányú elegyével, 25 majd diklórmetánnal, végül acetonnal mostuk és megszárítottuk. Ily módon 0,936 g dezacetoxi-7-aminocefalosporánsavat (az elméleti hozam 92%-a) kaptunk. A 7-amino- dezacetoxi-cefalosporánsav monoszÜü- származékát oly módon állíthatjuk elő, hogy a fent ismertetett f) reakciólépésben kapott 7-amino-dezacetoxi- cefalosporánsavat ekvimolekuláris arányban a c) reakciólépésben ismertetett szÜÜ-vegyülettel reagáltatjuk. így pl. a 7-amino- dezacetoxi-cefalosporánsavat 30 ekvimolekuláris mennyiségű trimetü-klórszüánnal reagáltathatjuk, valamely lényegüeg vízmentes szerves oldószerben, trietilamin jelenlétében és így a (X) képletű monoszüÜ-származékot kapjuk. Eljárhatunk a monoszüü-származék előállítása során oly módon is, hogy az f) reakciólépés szerinti imino-hasítási reakciót a c) reakciólépésben meghatározott szilüvegyület legalább egy mólnyi feleslegének jelenlétében folytatjuk le. Ilymódon a kívánt monoszüü-származékot közvetlenül kapjuk, anélkül, hogy 35 előzőleg el keüene különítem a 7-amino-dezacetoxi- cefalosporánsavat annak előállítási reakcióelegyéből. A 7-amino- dezacetoxi-cefalosporánsav előállításának egy másik lehetséges módja szerint az í) reakciólépésben az iminoéter-származékot alkoholízisnek vetjük alá és ugyanakkor termikus hasítást is lefolytatunk a c) lépésben meghatározott szüü-vegyület legalább 1 mólnyi feleslegének jelenlétében. Ebber az esetben is a 7-amino-dezacetoxi- cefalosporánsav előzetes előállítása és elkülönítése nélkül kapjuk e 40 kívánt monoszüü-származékot. A 7-amino- dezacetoxi-cefalosporánsav diszÜü-származékát hasonló módon áUíthatjuk elő, mint ahogyan ezt a monoszüü-származék esetében leírtuk. Ebben az esetben azonban az f) reakciólépésben kapott 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsavat a c) reakciólépésben meghatározott szüü-vegyület legalább 2 mólos feleslegével reagáltatjuk, ugyanolyan reakciókörülmények között, mint ezt fentebb ismertettük. A 45 monoszüü-származék előállítása esetében, vagyis lényegüeg vízmentes, szerves oldószerben, valamely savlekötő tercier amin jelenlétében. így pl. a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsavat trimetü- klórszflánnal reagáltathatjuk metüénkloridban, trietilamin jelenlétében, 1 mól 7-amino- dezacetoxi-cefalosporánsavra számítva, legalább 2 mól trimetÜklórszüán alkalmazásával, így a (XI) képletű diszüüezett 7-aminodezacetoxi-cefalosporánsavat kapjuk. 50 Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy az f) reakciólépés szerinti imino-hasítási reakciót legalább 2 mólos feleslegben alkalmazott szilüvegyület jelenlétében folytatjuk lé; így közvetlenül kapjuk a kívánt diszüüezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsavat, anélkül, hogy a 7-amino-dezacetoxi- cefalosporánsavat előzetesen el keüene különíteni az előállítási reakcióelegyből. Ebben az esetben is eljárhatunk továbbá, oly módon is, hogy az f) reakciólépésben az iminoéter-szárma- 55 zékot legalább 7 mólos feleslegben vett szilüvegyület jelenlétében vetjük alá alkoholízisnek és termikus hasításnak; ebben az esetben is közvetlenül, a 7-amino- dezacetoxi- cefalosporánsav előzetes előállítása és elkülönítése nélkül kapjuk a kívánt diszüüezett származékot. Szüüvegyületként minden esetben a c) reakciólépésben adott meghatározásnak megfelelő szilüvegyületet alkalmazzuk. A mono- vagy diszüüezett 7-amino- dezacetoxi-cefalosporánsavat vagy ennek a nitrogénatomon védett 60 származékát azután fenügUcilklorid-hidrokloriddal N-acüezhetjük és így szüüezett cefalexint kapunk. Az ' acüezési reakció után esetleg még jelenlevő szüilcsoportokat a szokásos módszerekkel, például hidrolízis, vagy alkoholízis útján távolítjuk el és így a kívánt cefalexint kapjuk végtermékként. A 737 761 sz. belga szabadalmi leírás ismerteti a fent leírttól eltérő és jóval bonyolultabb eljárásokkal 65 előállított mono- vagy diszüüezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav szokásos acÜezőszerekkel történő N-acüezését. Ez a leírás azonban semmiféle olyan eljárást nem ismertet, amely hasonló lenne a jelen találmány szerinti új eljárásokhoz, amelyekkel a monoszilüezett vagy diszüüezett 7-amino- dezacetoxi- , 7