166186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-aminofenilacetamido)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav és 7-(2,2-dimetil- 5-oxo-4-fenil-1-amidazolidinil)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav előállítására
166186 -cefalosporánsavat az eddig ismert módszereknél lényegesen előnyösebben állíthatjuk elő; ugyancsak nem ismerteti az idézett szabadalmi leírás a fent említett új és az eddigi módszereknél jóval előnyösebb klorid-hidrokloridos acilezési módszert. Az 1 227 014 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti a 7-amino- dezacetoxi-cefalosporánsav bizonyos észtereinek N-acilezését, azonban az ott ismertetett 5 eljárásban csupán a 2,2,2-triklóretil-, benziloximetil-, terc-butil-, p-metoxi-, 3,5-dimetoxibenzil- és p-metoxibenzil-észterek kerülnek alkalmazásra. A 6-amino- penicillánsav vagy 7-amino-cefalosporánsav és származékaik acilezésére általában alkalmazott femlglicin-származékok bármelyike felhasználható ugyan a jelen találmány szerint előállított mono- vagy diszililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav acilezésére, a jelen találmány keretében acüezőszerként a 10 fenflghciMorid-mdrokloridot alkalmazzuk. A találmány fenti ismertetése keretében b) reakciólépésként leírt acilezési módszer új, minthogy eddig az irodalom nem ismertette savhalogenid-hidrohalogenidek alkalmazását acüezőszerként a szÜflezett 7-amino- dezacetoxi-cefalosporánsavak acilezésére. Ennek a különleges új acilezési módszernek az alkalmazása az eddigi acilezőszerek alkalmazásával szemben lényegesen nagyobb termelési hányadok elérését teszi lehetővé. 15 A találmány szerinti új acilezési reakcióban oldószerként ugyanazokat a nemvizes és a reakció szempontjából közömbös, szerves oldószereket alkalmazhatjuk, amelyeket ilyen acilezési reakciók során általában alkalmazni szoktak; az előnyösen alkalmazható oldószerek példáiként a tetrahidrofurán, dirnetilformamid, diklórmetán, etilénklorid és acetonitril említhetők. Az acilezési reakciót előnyösen -20 Cc és +70 C° között folytathatjuk le. A hőmérsékletnek azonban 20 nincs döntő jelentősége, az említettnél magasabb, vagy alacsonyabb hőmérsékletet is kielégítő eredménnyel alkalmazhatunk. Célszerű, ha az acilezőszert egy mólos feleslegben alkalmazzuk. A h) reakciólépésben kapott cefalexin-szüilésztert hidrolízisnek vagy alkoholízisnek vethetjük alá a szÜilcsoportok lehasítása céljából; így végtermékként cefalexinhez jutunk. A szililcsoport lehasításának előnyös módszere szerint a h) reakciólépésben kapott terméket metanollal vagy metanol és víz elegyével 25 kezeljük. A találmány szerinti eljárással ugyanilyen módon a (II) képletű hetacefalexin és gyógyászatilag alkalmazható, nem toxikus sói is előállíthatók. Ebben az esetben az eljárás a fent leírttól csupán annyiban tér el, hogy a h) reakciólépést, a 7-amino-dezacetoxi- cefalosporánsav (7-anüno-3- metil-cef-3-em-4-karbonsav) mono- vagy diszilil-származékának N-acilezését aceton jelenlétében folytatjuk le. Az eljárás tehát 30 hetacefalexin előállítása esetén az alábbi reakciólépéseket foglalja magába: a) fermentáció útján előállított penicillint vagy ennek valamely sóját oxidáljuk és így a (III) általános képletű penicfllin-szulfoxidot — ahol R a fermentáció útján előállított penicillinekben előforduló oldalláncok valamelyikét képviseli — kapjuk; b) a kapott penicfllin-szulfoxidot átrendeződési reakciónak vetjük alá és így a (IV) általános képletnek 35 megfelelő cefalosporánsav- származékot - e képletben R jelentése a fentivel egyező — kapunk; c) ezt a cefalosporánsav-származékot valamely, az (V) vagy (VI) általános képletnek megfelelő szflil-vegyülettel — e képletben R1 rövidszénláncú alkilcsoportot, R 2 , R 3 és R 4 egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatomot, rövidszénláncú alkil- vagy halogénalkil-csqportot, fenil-, benzil-, tolil- vagy dirnetilarninofenil- csoportot képvisel, mimellett R2 , R 3 és R 4 közül legalább az egyik valamely a 40 hidrogén- és halogénatomoktól eltérő helyettesítőt képvisel, m = 1 vagy 2, X halogénatomot vagy ^,R5 -NCT ^R6 általános képletű csoportot és ebben Rs és R 6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot, vagy pedig egyikük egy R3 I R2 -Si-I R4 általános képletű csoportot (ahol R2 , R 3 és R 4 jelentése a fentivel egyező) képvisel — reagáltatunk vízmentes körülmények között, valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben a savat dezaktíváló tercier amin jelenlétében, amikoris a cefalosporánsav-vegyület megfelelő szililészterét kapjuk: d) az így kapott sziliiésztert vízmentes körülmények között, valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben, savlekötő tercier amin jelenlétében valamely halogénezőszer feleslegével reagáltatjuk és így a megfelelő iminohalogenidet kapjuk, g) a kapott imihohalogenidet valamely 1-12 szénatomos alifás alkohollal vagy az alkil-részben 1—7 szénatomos fenilalküalkohollal való reagáltatás útján a megfelelő iminoé térré alakítjuk; f) az így kapott iminoéter irnino-kötését hidrolízis vagy alkoholízis útján felhasítjuk és így 7-aminodezacetoxi-cefalosporánsavat kapunk, g) a kapott 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsavat mono- vagy diszüil- származékká alakítjuk át; h) ezt a mono- vagy diszilil-származékot aceton jelenlétében valamely fenilglicin-származékkal N-acilezzük, i) a jelenlevő szililcsoportokat hidrolízis vagy alkoholízis útján lehasítjuk és így hetacefalexint kapunk, 45 50 60 65 8
