166186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-aminofenilacetamido)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav és 7-(2,2-dimetil- 5-oxo-4-fenil-1-amidazolidinil)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav előállítására

166186 A reakciót szükség esetén a légkörinél nagyobb nyomáson is lefolytathatjuk. Ez olyan esetben lehet előnyös, amikor alacsonyabb forráspontú oldószereket alkalmazunk reakcióközegként és a reakciót ezek forráspontjánál magasabb hőmérsékleten kívánjuk lefolytatni. Így például ha tetrahidrofuránt alkalmazunk reakcióközegként, zárt edényben dolgozva a reakciót 150 C hőmérsékleten is lefolytathatjuk, annak 5 ellenére, hogy a tetrahidrofurán légköri nyomáson már ennél alacsonyabb hőmérsékleten forr. A reakció befejeződése után a kapott sót a reakcióelegy betöményítése után, vagy adott esetben enélkül is eltávolíthatjuk a reakcióelegyből. Ha reakcióközegként valamely vízzel nem elegyedő oldószert alkalmaztunk, akkor a kpmplexet egyszerű mosási művelettel elválaszthatjuk. Ha viszont vízzel elegyedő reakcióközegben dolgoztunk, akkor valamely ismert módszerrel, például csökkentett nyomáson történő 10 desztillálás útján eltávolíthatjuk a reakcióközegként alkalmazott oldószert, azután a maradékot valamely erre alkalmas eljárással, például szlikagélen történő kromatografálással, sóképzés útján történő lecsapással vagy frakcionált kristályosítással vagy egyéb módon tisztíthatjuk. A b) reakciólépésben lefolytatott átrendeződési reakció termékeként kapott 7-acilamido- vegyületet kívánt esetben N-dezacüezhetjük a megfelelő 7-amino-vegyületté, majd ez utóbbit az alább ismertetendő 15 módon szililezhetjük és acilezhetjük valamely erre alkalmas acilezőszer segítségével. A 7-helyzetben acüamido-csoportot tartalmazó cefalosporin-származékok N-dezacilezésére alkalmas módszerek önmagukban már ismeretesek; egy ilyen módszer esetében a 7-acilamido- cef-3-em- 4-karbonsavszililésztert valamely iminohalogenid-képző szerrel reagáltatjuk, majd az így kapott iminohalogenidet a megfelelő iminoéterré alakítjuk át és ez utóbbit elbontjuk. Az észtercsoportot azután hidrolízis vagy 20 alkoholizis útján lehasítjuk és így a megfelelő 4-karbonsavat kapjuk. Ezt a N-dezacüezési eljárást közelebbről a 719 712 sz. belga szabadalmi leírás, valamint a 3 499 909 sz. és 3 575 970 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik. Az 1 227 014 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás a fenti közleményekben ismertetetthez hasonló N-dezacüezési eljárást ismertet, azzal az eltéréssel, hogy a szililészter helyett más, különféle 4-karbonsavésztereket alkalmaz kiinduló 7-acilamido-dezacetoxicefalos-25 porin-származékként. A c) reakciólépésben a szililészter képzése oly módon történik, hogy valamely, a c) reakciólépés ismertetése során közelebbről meghatározott szililvegyületet valamely a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, a savat dezaktíváló tercier amin jelenlétében, a 7-acilamido-vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatunk, vízmentes körülmények között. 30 A reakció szempontjából közömbös oldószerként egyebek közöt diklórmetán, kloroform, tetraklóretán, nitrometán, benzol vagy dietiléter alkalmazható. A savat dezaktíváló tercier aminként egyebek között trietilamin, dimetilamin, kinolin, lutidin, piridin és hasonlók alkalmazhatók. Az amin alkalmazandó mennyisége előnyösen az eljárás során összesen keletkező sav 75%-ával egyenértékű mennyiség lehet. 35 Az eljárás c) lépésében célszerűen alkalmazható szililvegyületek például a következők: trimetil-klórszilán, hexametü-diszÜazán, trietil-klórszilán, metil-triklórszilán, dimetil-diklórszlfen, trietil-brómszilán, tri-n-propil-klórszilán, brómmetil-dimetil- klórszilán, tri-n-butil-klórszilán, metildietil-klórszilán, dimetiletil-klórszilán, fenfl-dimetíl-brómszilán, benzil-metil-etil- klórszilán, fenil-etil-metil-klórszilán, trifenil-klórszilán, trifenÜ-fiuorszilán, tri-o-tolil-klórszilán, tri-p- dimetilaminofenü-klórszilán, N-etil-trietil-szililamin, hexaetil-40 -diszilazán, trifenfl-szililamin, tri-n-propil- szililamin, tetraetü-dimetil- diszüazán, tetrametil-dietü-diszÜazán, tetrametfl-difenü- diszüazán, hexafenfl-diszflazán, hexa-p- tolü-diszüazán és hasonlók. Ugyanüyen hatást érhetünk el hexaalkfl-ciklotriszüazánok vagy oktaalkü-ciklotetraszüazánok alkalmazásával is. További alkalmas szüflezőszerek a szilüamidok és szflüureidok, mint a trialkflszflüacetamidok és a bisz-trialkfl-szüÜ-acetamidok. A legelőnyösebb szilüvegyületek azonban a trimetil-klórszüán és a dimetü-diklórszüán. 45 A d) reakciólépésben előállított iminohalogenid előnyösen iminoklorid vagy iminobrornid lehet; ezt olymódon állíthatjuk elő, hogy a c) reakciólépésben kapott szilÜésztert valamely halogénezőszer, mint foszforpentaklorid, foszforpentabromid, foszfortribromid, foszfortriklorid, oxalüklorid, p-toluolszulfonsav-halogenid, foszforoxiklorid, foszgén vagy hasonlók feleslegével, például egy mól szflilészterre számítva 2 mól vagy ennél nagyobb mennyiségével reagáltatjuk, vízmentes körülmények között, valamely a reakció 50 szempontjából közömbös szerves oldószerben, a savat dezaktíváló tercier amin jelenlétében, előnyösen 0 C° alatti, még előnyösebben -20 C° és -60 C° közötti hőmérsékleten. Az e) reakciólépésben az iminoétert oly módon képezzük, hogy a kapott iminohalogenidet, előnyösen vízmentes körülmények között, valamehr primer vagy szekunder alkohollal reagáltatjuk, előnyösen 0 C° alatti, még előnyösebben -10 C° és -70 C közötti hőmérsékleten. 55 Az iminoéter-képzésre alkalmas alkoholok példáiként az R7

OH általános képletnek megfelelő primer vagy szekunder alkoholok említhetők; e képletben R7

jelentése a következő lehet: a) 1—12 szénatomos, előnyösen 1—3 szénatomos alkflcsoport, vagyis az Üyen alkohol metanol, etanol, propanol, izopropanol, n-butanol, amflalkohol, dekanol stb. lehet, b) 1—7 szénatomos alkü-részű fenüalkü-csoport, mint a benzüalkohol, 2-feml-etanol-(l) stb. esetében. 60 c) cikloalkü-csoport, mint a ciklohexÜalkohol stb. esetében, d) 2—12 szénatomos, előnyösen legalább 3 szénatomos hidroxialkü-csoport, mint az 1,6-hexándiol esetében, e) 3—12 szénatomos alkoxialkü-csoport, mint a 2-metoxietanol, 2-izopropoxietanol, 2-butoxietanol és hasonlók esetében, 65 f) 3—7 szénatomos alifás láncú ariloxialkü-csoport, mint a 2-p-klórfenoxietanol és hasonlók esetében, g) az alifás láncban 3-7 szénatomos aralkoxialkü-csoport, mint a 2-(p-metoxibenzüoxi)-etanol és hasonlók esetében. 6