166186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-aminofenilacetamido)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav és 7-(2,2-dimetil- 5-oxo-4-fenil-1-amidazolidinil)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav előállítására

166186 foszíbnsav, jódmetánfoszfonsav, diklórmetánfoszfonsav, triklórmetánfoszfonsav, brómbenzolfoszíonsav es nitrobenzolfoszfonsav piridinnel, 2-metilpiridinnel, 4-metilpiridinnnel, kinolinnal vagy izokinolinnal képezett sói. A találmány szerinti eljárás b) lépésében alkalmazásra kerülő katalizátor-rendszert a sav és a bázis olyan mennyiségi arányokban való alkalmazásával képezhetjük, hogy a sav egy vagy több sav-funkcióját a bázis 5 és/vagy az oldószer részlegesen semlegesítse. Általában a nitrogéntartalmú bázist az ekvimolekulárisnál kisebb mennyiségben alkalmazzuk, úgy, hogy a képződött só mellett a katalizátor még némi szabad savat is tartalmazzon. A katalizátor-rendszerben a sav és a bázis közötti arány optimális értéke különböző tényezőktől függ, amelyek sorában az alkalmazott sav és a bázis természete mellett szerepet játszik a kiinduló penicillánsav- 10 szulfoxid jellege is. A legkedvezőbb mennyiségi arány megállapítása előzetes kísérlet alapján történhet. Az eljárásban előnyösen alkalmazható katalizátorok egyikét oly módon állíthatjuk elő, hogy 1 mól piridint dioxánban 2 mól ortofoszforsawal reagáltatunk. Egy másik, az eljárásban ugyancsak előnyösen alkalmazható katalizátor-rendszer kinolinból és ortofoszforsavból képezhető, valamely gyengén bázisos oldószerben, például dioxánban. E katalizátor 15 képzése során egy mól ekvivalens kinolint lényegileg két mól-ekvivalens ortofoszforsawal reagáltatunk. Egy további előnyös katalizátor-rendszer a b) reakciólépés céljaira foszforpentoxid és piridin gyengén bázisos oldószerben, például dioxánban történő reagáltatása útján képezhető. A b) reakciólépést előnyösen valamely gyengén bázisos szerves oldószerben folytatjuk le; oly oldószert alkalmazunk, amely a reakcióelegy savasságát és homogenitását kellő módon szabályozza az alkalmazott 20 hőmérsékleten. A kiinduló penicülánsav-szulfoxid az alkalmazott szerves oldószerben általában oldódik. Emellett olyan oldószert kívánatos alkalmazni, amely az eljárásban kiindulóanyagként alkalmazott penicillánsav-szulfoxiddal, valamint az eljárás termékeként kapott 3-metil-cef-3-em- 4-karbonsawal szemben is közömbös. Oldószerként e reakciólépésben például a 3 275 626 sz. amerikai egyesült államok-beli szabadalmi 25 leírásban vagy más, ilyen átrendeződési reakciót ismertető közleményekben említett oldószerek alkalmazhatók. Különösen előnyös oldószerek a 75 C° és 120 C° közötti, például 100—120 C° körüli forráspontú ketonok, a 75 C° és 140 C° közötti, például 100—130 C° körüli forráspontú észterek, valamint a dioxán és a dietilénglikol-dimetiléter (diglim). Az eljárásban alkalmazható ketonok és észterek példáiként az eléggé magas forráspontú ilyen vegyületek, mint alifás ketonok, például etilmetilketon, izobutilmetilketon, 30 metil-n-propiíketon, n-propilacetát, n-butilacetát, izobutilacetát, szek-butilacetát vagy dietilkarbonát említhetők. Ez ek az oldószerek erős savval protonálhatók és így gyengén bázisos szerves oldószereknek minősíthetők. Különösen előnyös oldószer a dioxán a találmány szerinti eljárás e lépésében. A legkedvezőbb hozamok elérését biztosító reakcióidő az alkalmazott oldószer és hőmérséklet függvényeként változik. Az átrendeződési reakciót célszerűen az alkalmazott oldószer forráspontjának 35 megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le és így a fentebb említett hőmérséklet-tartományok alsó részeibe eső forráspontú oldószerek alkalmazása esetén megfelelően hosszabb reakcióidők (például 48 óráig) lehetnek szükségesek, mint a magasabb forráspontú oldószerek alkalmazása esetén. A d ioxánban lefolytatott átrendeződési reakciók például 7—15 órai reakcióidőt igényelnek általában az optimális eredmények biztosítása érdekében, ezzel szemben metilizobutilketon oldószerként való alkalmazása esetén elegendő 40 lehet 1-8 órai reakcióidő is. Az átrendeződési reakció hozama — ha kisebb mértékben is - függ az oldószerben jelenlevő katalizátor koncentrációjától is, kisebb katalizátor-koncentráció esetén megfelelően hosszabb reakcióidő kívánatos. Szerves oldószerként különösen előnyös a dioxán alkalmazása, minthogy a penicillánsav-szulfoxidok ebben az oldószerben nagy koncentrációban is oldódnak és így a termelési hányad a koncentrációnak 35% 45 körüli értékéig történő növelése esetén nem csökken. Az átrendeződési reakció lefolytatására felhasználandó erős sav mennyisége általában ne haladja meg az 1,0 mólt, 1 mól penicillánsav-szulfoxidra számítva; előnyös, ha ezt az erős savat 1 mól penicÜlánsavszulfoxidra számítva 0,05—0,5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A nitrogéntartalmú bázis mennyisége se legyen általában több, mint 1,0 mól, 1 mól penicfllánsav-szul- 50 foxidra számítva; ezt a bázist előnyösen 0,025—0,25 mól mennyiségi arányban alkalmazzuk. A reakció előnyös időtartamát adott esetben oly módon állapíthatjuk meg, hogy a reakcióelegyben meghatározzuk a reakció előrehaladásának mértékét, ez az alábbi módszerek valamelyike szerint történhet; 1. Vékonyréteg- kromatográfiával, például szilikagélen, az előhívást n-butanol, ecetsav és víz 3:1:1 arányú elegyével végezzük és a foltokat kénsav-permettel tesszük láthatóvá. 55 2. A reakcióelegy megfelelő hígítása után - ami például kloroformmal történhet - meghatározhatjuk az oldat forgatóképességét. 3. A reakcióelegy etilalkohollal megfeleően hígított mintájának ibolyántúli színképe alapján határozzuk meg a reakció lefolyásának mértékét; ezt a meghatározás-módszert nem alkalmazhatjuk olyan esetekben, amikor valamely ketonos oldószert alkalmaztunk reakcióközegként. 60 4. Meghatározhatjuk a reakció lefolyásának mértékét a reakcióelegy magmágneses rezonancia-színképe álapján is. Bár a reakcióelegy egyszerű forralása útján is kielégítő termelési hányadokat émetünk el, lehetséges adott esetben a termelési hányadot még jobban növelni valamely, a reakció szempontjából közömbös szárítószernek a reakcióelegyhez való adása útján. Ilyen szárítószerként például alumíniumoxidot, 65 kalciumoxidot, nátriumhidroxidot vagy molekuláris szűrőket alkalmazhatunk, a reakció folyamán képződő víz lekötése céljából. Eltávolíthatjuk azonban a reakció folyamán keletkező vizet oly módon is, hogy frakcináló-oszlopot alkalmazunk és így frakcionáltan kidesztilláljuk a képződő vizet a reakcióelegyből. &