166186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-aminofenilacetamido)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav és 7-(2,2-dimetil- 5-oxo-4-fenil-1-amidazolidinil)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav előállítására
166186 Infravörös abszorpciós színkép (KBr): 3600-2600 cm-1 (H 2 0, NH, CH 2 , CH 3 és CHS), 1760 cm-1 03-laktám-karbonü), 1690 cm-1 (arnid-karbonil), 1590 cm-1 (karboxilát-karbonil és C=C), 710 cm-1 (monoszubsztituált fenil). Magmágneses rezonancia-színkép (100 MHz) 20 mg minta 0,4 ml deutériumoxidban 2 csepp 0,1 n sósavoldat hozzáadásával: 7,52 (S, 5H'S monoszubsztituált fenil), 5,71 (IS, 1H, CH-N-), 5,28 (AB, 2H'S c 0-laktám CH'S), 3,48 (AB, 2H'S, S-CH2 -C=), 2,26 (S 3H'S = C-CH3 ), 1,88 és 1,80 (két S's, 6H's C(CH 3 )). A fenti példa szerint előállított vegyület 0,3 mcg/ml koncentrációban gátolja a Diplococcus pneumoniae (+ 5% szérum) és a Streptomyces pyogenes (+ 5% szérum) fejlődését, 0,6 mcg/ml koncentrációban a Staphylococcus aureus, 4 mcg/ml koncentrációban a Salmonella enteritidis és 8 mcg/ml koncentrációban a Pr. mirabilis fejlődését. 10 v SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) képletű 7-(a-aminofenilacetamido)-3-metil-cef -3-em-4-karbonsav, és a (II) képletű 15 7-(2,2-dimetü-5-oxo 4-fenÜ-l-imidazohdinü) -3-metil-cef-3-em4-karbonsav, valamint gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik előállítására, amelynek során valamely fermentáció útján előállított 6-acilamino-penam-3-karbonsav-származékot vagy ennek sóját a (III) általános képletnek megfelelő szulfoxiddá — e képletben R hexil-, heptil-, fenil-, tíenil--2-metil-, benzil-, fenoxi-metil- vagy fenilmerkaptometil-csoportot képvisel, mimeliett az említett, fenil-részt tartalmazó csoportokban a benzolgyűrű adott esetben egy vagy 20 több klóratommal, metil-, metoxi- vagy nitrocsoporttal lehet helyettesítve - oxidáljuk, a kapott (III) általános képletű szuífoxidot — ahol R jelentése a fenti — átrendezési reakció útján a (TV) általános képletű 3-metil-cef-3-em4-karbonsav-származékká — ahol R jelentése a fentivel egyező — alakítjuk, a (IV) általános képletű 3-metil-cef-3-em4-karbonsav-származékot valamely (V) vagy (VI) általános képletű 25 szüil-vegyülettel — e képletekben R1 1—7 szénatomos alkilcsoportot, R 2 , R 3 és R 4 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, 1—7 szénatomos alkil- vagy halogénalkil-csoportot, fenil-, benzil-, tolil- vagy dimetüaminofenil-csoportot képvisel, mimeliett R2 , R 3 és R 4 közül legalább az egyik valamely a hidrogén-és halogénatomtól különböző helyettesítőt képvisel, m = 1 vagy 2, X halogénatomot, vagy 30 általános képletű csoportot és ebben Rs és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-7 szénatomos 35 alkilcsoportot, vagy pedig egyikük egy R3 1 . R2 - Si - 40 I R4 általános képletű csoportot (ahol R2 , R 3 és R 4 jelentése a fentivel egyező) képvisel - a reakció szempontjából közömbös oldószerben, a savat dezaktiváló tercier amin jelenlétében történő reagáltatás 45 útján a megfelelő szilil-észterré alakítjuk, az így kapott szililésztert vízmentes körülmények között, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, a savat dezaktiváló tercier amin jelenlétében valamely halogénező szer feleslegével reagáltatjuk, a kapott iminohalogenidet valamely 1—12 szénatomos alifás alkohollal vagy az alkil-részben 1—7 szénatomos fenilalkilalkohollal való reagáltatás útján a megfelelő iminoéterré alakítjuk, az így kapott 50 iminoéter imino-kötését hidrolízis vagy alkoholízis útján felhasítjuk, a kapott 7-amino-3-metil-cef-3-em4-karbonsavat mono- vagy diszilií-származékká alakítjuk át, ezt a mono- vagy diszilil-származékot valamely fenilglicin-származékkal N-acilezzük, az acilezett termékben jelenlevő szililcsoportokat hidrolízis vagy. alkoholízis útján lehasítjuk, mimeliett 7-(2,2-dimetü-5-oxo4-fenü-l-imidazoUdinil)-3-metÜ-cef-3-em4-karbonsav előállítása esetén vagy 55 á mono- illetőleg diszilil-származék N-acilezését aceton jelenlétében folytatjuk le, vagy pedig a szißlcsóportok hidrolízissel vagy alkoholízissel történő lehasítása után a kapott 7-(a-aminofenilacetamido)-3--metil-cef-3-em- 4-karbonsavat aceton feleslegével való reagáltatás útján 7-(2,2-dimetil-5-oxo4-fenÜ-limidazolidinil)-3-metil- cef-3-em4-karbonsawá alakítjuk át, és kívánt esetben a kapott terméket valamely nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóvá 60 alakítjuk, azzal jellemezve, hogy az átrendeződési reakciót a (fii) általános képletű szulfoxid - ahol R jelentése a fenti — szabad sav alakjában, valamely gyengén bázisos oldószerben, valamely erős savat egymagában vagy egy legalább 4 pKb-értékű nitrogéntartalmú bázis kíséretében tartalmazó katalizátor jelenlétében történő melegítéssel folytatjuk le, a 7-amirio-3-metil-cef-3-em4-karbonsav monoszüil-származékának előállítására az iminoéter-hasítási reakció 65 során kapott 7-amino-3-metil-cef-3-em4-karbonsavnak valamely az (V) vagy (VT) általános képletnek megfelelő szililvegyület - ahol R1 , R 2 , R 3 és R 4 jelentése a fentivel egyező - ekvimolekuláris 13
