166186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-aminofenilacetamido)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav és 7-(2,2-dimetil- 5-oxo-4-fenil-1-amidazolidinil)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav előállítására
166186 felmelegedni, amikoris egy olajszerű fázis kezd különválni. Az elegyhez 30,0 liter hideg vizet adunk és addig keverjük, míg az említett olajszerű fázis a vízben teljesen fel nem oldódik. Ekkor az oldat pH-értékét trietilamin hozzáadása útján 2,3 és 2,6 közöttire állítjuk be. A diklórmetános fázist elkülönítjük és a vizes fázist 30—30 liter diklórmetánnal háromszor extraháljuk. Ezután a diklórmetános kivonatokat egyesítjük és 5 vákuumban 10 liter térfogatra pároljuk be. Ezt az oldatot keverés közben 10 liter acetonitrillel elegyítjük és 40 C° hőmérsékletre melegítjük. Az oldat pH-értékét trietilaminnal 4,5-re állítjuk. A képződött szuszpenziót leszűrjük és a szűrőn maradt szilárd terméket 50 C° hőmérsékleten megszántjuk. Ily módon 1300-1400 g cefalexint (az elméleti hozam 80-86%-a) kapunk. 9. példa A mono- és diszililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsavszármazékok előállítása. 15 4,2 g fenoxiacetarrudo-dezacetoxi-cefalosporint 90 ml diklórmetanban 2,1 ml trietilamin hozzáadásával keverünk, majd 7,0 ml dimetilanüint adunk hozzá. A kapott oldatot 10 C° hőmérsékletre hűtjük és 3,1 ml trimetil-klórszilánt adunk hozzá, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 25 C° alatt tartjuk. Ezután a reakcióelegyet —40 C°-ra hűtjük, 4,9 g foszforpentakloridot adunk hozzá és két óra hosszat -40 C° hőmérsékleten tartjuk az elegyet; ezután a reakcióelegyet —70 C°-ra hűtjük, 125 ml metanolt adunk hozzá 20 és 4 óra alatt a reakcióelegy hőmérsékletét +38 C°-ig emeljük. Az oldószereket ezután vákuumban, 20 C° hőmérsékleten ledesztilláljuk, a maradékot 30 ml diklórmetánban oldjuk, majd 0 C° és 10 C° közötti hőmérsékleten 3,33 g trietilamint, azután pedig 5—10 C° hőmérsékleten 3,6 g trimetil-klórszilánt adunk hozzá. A keverést 10—15 C° hőmérsékleten további két óra hosszat folytatjuk, majd 30 ml n-hexánt adunk a reakcióelegyhez és leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, majd kaparás közben 25 kristályosodni hagyjuk és a levált kristályos terméket hexánnal eldörzsöljük. Uymodon 3,1 g szilárd terméket kapunk, amely 64—80 C°-on olvad. A kapott termék infravörös abszorpciós színképe és magmágneses rezonancia-színképe a di-(trimetilszilil)- 7-amino-dezacétoxi-cefalosporánsav szerkezetének megfelelő értékeket mutat. A kapott szilárd termék egy mintáját 0,1 mm Hg-oszlop nyomáson, 140 C° hőmérsékleten desztilláljuk; 30 viszkózus gyantaszerű terméket kapunk, amely kaparás hatására megszilárdul és amelynek infravörös abszorpciós színképe és magmágneses rezonancia-színképe ugyancsak a feltételezett kémiai szerkezetnek megfelelő értékeket mutat. A kapott termék benzolban, diklórmentánban és hexánban jól oldódik. Ha monoszililezett származékot kívánunk előállítani, akkor a fent említett trimetil-klórszilán helyett 35 1,45 g dimetil-klórszilánt adunk a fent leírt módon elkészített reakcióelegyhez és a terméket a fent leírthoz hasonló módon dolgozzuk fel, csupán azzal az eltéréssel, hogy a szűrlet bepárlása után a maradékot nem különítjük el szilárd vagy desztillálható gyantaszerű termék alakjában, hanem közvetlenül felhasználjuk a bepárlási maradékot a következő acilezési reakciólépésben. A fent leírt módon előállított mono- illetőleg diszililezett származékok kiindulóanyagként használhatók 40 fel a következő acilezési reakciókhoz. 10. példa 45; A (XII) képletű 7-(22-dimetil-4~fenil- 5-oxo- 1-imidazolidinil) -3-metil-cef-3-em-4-karbonsav előállítása. 0,10 mól 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsavat 300 ml vízmentes diklórmetánban 0—10 C° hőmérsék-I létre hűtünk és 28,0 ml (0,204 mól) trietilamint, valamint 15,0 ml (0,118 mól) dimetilanüint adunk hozzá. i Ehhez az elegyhez lassan hozzáadunk 25,4 ml (0,2 mól) trimetil-klórszilánt, miközben a reakcióelegy 50 hőmérsékletét 5 C° és 10 C° között tartjuk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 pecig 43 C hőmérsékleten tartjuk, vagy két óra hosszat keverjük 5—10 C° hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékletre hűtjük és lassan hozzáadunk 0,1 mól fenilgUcilklorid-hidrokloridot keverés közben. Az elegyet 0—5 C° hőmérsékleten további 1,5 — 2 óra hosszat keverjük. A vízmentes acilezési reakcióelegyhez 30 ml trietilamint adunk, majd 0—5 C° hőmérsékleten gyorsan 55 hozzáadunk 75 ml acetont, azután 300 ml 0-5 C° hőmérsékletű vizet. Az elegyet 15 percig keverjük és pH-értékét 6 n sósavval vagy trietüaminnal (a szükséghez képest, a reaakcióelegy kémhatásától függően) 7,5 és 8,5 közöttire állítjuk. Az elegyet ezután szűrőanyag-rétegen keresztül leszűrjük, a szűrőn maradt szilárd anyagot 75 ml hideg vízzel, majd 75 ml diklórmetánnal mossuk és ezeket a mosófolyadékokat hozzáadjuk az eredeti szűrlethez. 60 A szűrletben a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázishoz 150 ml diklórmetánt adunk, 5 percig keverjük és ismét elkülönítjük a vizes fázist. Az elkülönített vizes fázishoz 300 ml acetont adunk és a pH-értéket 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 8,5 és 8,9 közöttire állítjuk. Az elegyet 16—20 óra hosszat hagyjuk állni 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten. A levált kristályos terméket elkülönítjük. Ily módon 7-(2,2-dimetil-4-fenil-5-oxo-1-imidazolidinil) -3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, amelynek nátriumsója 205 C°-on bomlás 65 közben olvad. Elemzési adatok: a Cj 9 H2oN 3 0 4 SNa.H 2 0 képlet alapján számított C = 53,39%; H = 5,19%; N = 9,83%; talált C = 53,63%;H = 5.00%;N = 9.76.%.H,0:4,30%(K.Fischer szerint). 12
