166186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-aminofenilacetamido)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav és 7-(2,2-dimetil- 5-oxo-4-fenil-1-amidazolidinil)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav előállítására
166186 1,74 g (5,0 malimól) 7-(fenoxiacetamido)- dezacetoxi-cefalosporánsav, 0,50 g (5,0 mülimól) trietilamin, 1,2 g (10,0 mülimól) N,N-dimetÜanilin és 30 ml diklórmetán elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetjük 0,65 g (6,0 mülimól) trimetil-klórszilán 5 ml diklórmetánnal készített oldatát. Az elegyet azután további 30 percig keverjük, majd lehűtjük -55 G° hőmérsékletre. 1,5 g (5,5 mfllimól) foszforpentakloridot adunk ezután hozzá, majd az elegyet -40 C° hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, 5 azután ismét lehűtjük -60 C°-ra és gyorsan, 3 perc alatt hozzáadunk 15 ml metilalkoholt és 0,3 g dimetflanüint Az elegyet -40±4 C° hőmérsékleten további 2 óra hosszat keverjük, majd 25 ml víz és 12 ml metanol jéghideg elegyébe öntjük keverés közben. Az elegy pH-értékét (amely eredetileg 1) ammóniumkarbonát hozzáadása útján 3,5-re állítjuk. Az elegyet 18 óra hosszat hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd a levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, 15—15 ml jeges vízzel kétszer, majd 15—15 ml metanollal 10 kétszer, végül 15 ml éterrel egyszer mossuk. A szilárd terméket vákuumban, foszforpentoxid felett megszántjuk; ily módon 0,83 g fehér szilárd terméket (az elméleti hozam 78%-a) kapunk, amely az elemzés során azonosnak bizonyul az autentikus 7-amino-dezacetoxi- cefalosporánsawal. 6. példa Diszililezett 7-amino-dezacetoxi- cefalosporánsav acilezése cefalexinné. 2,14 g (0,01 mól) 7 -amino-dezacetoxi-cefalosporánsav, 2,02 g (0,02 mól) trietilamin, 134 g (0,011 mól) N,N-dmetflanilin és 25 ml diklórmetán hideg elegyéhez keverés közben hozzáadjuk 2,28 g (0,021 mól) 20 trimetil-klórszilán 5 ml diklórmetánnal készített oldatát, olyan módon, hogy eközben a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 10 C° fölé. Az elegyet 2 óra hosszat 5—10 C° hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük 0 C°-ra és 2,16 g (0,0105 mól) fenilglicilklorid-hidrokloridot adunk hozzá kis részletekben. Az elegyet 0-5 C° hőmérsékleten további 2 óra hosszat keverjük, majd 1,6 g (0,05 mól) metanolt csepegtetünk hozzá 2 óra alatt, majd 15 perc múlva a reakcióelegyet bepároljuk szárazra. Maradékként 9,3 g fehér színű 25 szilárd terméket kapunk, ezt 20 ml hideg vízzel, keverjük, az oldat pH-értékét tömény ammóniumhidroxid-oldattal 4,5-re állítjuk és 0 C° hőmérsékleten 3 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, jeges vízzel, majd acetonnal, végül éterrel mossuk és vákuumban, foszforpentoxid felett megszárítjuk, iíy módon 2,3 g terméket (az elméleti hozam 66%-a) kapunk, amely 165-167 C°-on bomlás közben olvad; [a]^,3 + 128,8° (c = 1,56 ecetsavban): [a]2 £*U&X (c = 1,54, n sóssavoldatban). 30 A termék infravörös és magmágneses rezonanciaspektroszkópia vizsgálat során lényegileg tiszta cefalexinnek bizonyul. 7. példa 35 Di-(trimetilszilil) -7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav előállítása. 2,14 g (0,01 mól) 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav, 2,22 g (0,022 mól) trietilamin és 25 mól vízmentes diklórmetán elegyéhez jégfürdőben történő hűtés és keverés közben lassan hozzáadjuk 2,4 g 40 (0,022 mól) trimetil-klórszilán 5 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát, olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 10 C° alatt maradjon. A hozzáadás befejezése után az elegyet 5—10 C° hőmérsékleten további 2 óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 30 ml n-hexánt adunk és az elegyet keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, maradékként 3,1 g olajszerű terméket (az elméleti hozam 88%-a) kapunk, amely kaparás hatására megszilárdul. Az így 45 kapott szilárd terméket az éppen szükséges legkisebb mennyiségű hexánban oldjuk és az oldatot lehűtjük, amikoris selymes fehér kristályok válnak ki. Ezeket centrifugálással elkülönítjük, op. 64—80 C°. A kapott termék infravörös abszorpció színképe és magmágneses rezonancia-színképe (benzolban) a feltételezett kémiai szerkezettel megegyező értékeket mutat. A termék benzolban és n-hexánban oldódik. 50 8. példa 7-(D-a-amino-fenilacetamido) -3-metil-cef-3-em-4-karbonsav előállítása. A) A 7- amino-dezacetil-cefalosporánsav monoszilil-származéka „insitu" előállítása. 55 1000 g (4,67 mól) 7-amino-dezacetil-cefalosporánsavat 20 liter vízmentes diklórmetánban szuszpendálunk, és e szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadunk 425 g (2,67 mól) hexametü-diszilazánt. A szuszpenzión keresztül nitrogéngázt buborékoltatunk és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Körülbelül 4 órai reakcióidő után a szilárd anyag teljesen oldódik a reakcióelegyben. 60 B) Cefalexin előállítása a mono-szililezett 7-amino-dezacetil-cefalosporánsavból. A fenti módon kapott oldatot 10 C° hőmérsékletre hűtjük és 782 ml dimetilanilin-hidrokloridot adunk hozzá diklórmetánnal készített 30%-os oldat dákjában, majd további 627 ml (4,95 mól) dimetilanüint adunk az elegyhez. Az oldatot 0 C° hőmérsékletreo hűtjük és 1,020 g (4,95 mól) fenilghciklorid-hidroklori- 6g dot adunk hozzá. Az így kapott szuszpenziót 0 C° hőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd 24-25 C°-ra melegítjük és két óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet újból lehűtjük 0 C° hőmérsékletre és 282 ml (7,0 mól) vízmentes metanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 C°-ra hagyjuk 11
