166186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-aminofenilacetamido)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav és 7-(2,2-dimetil- 5-oxo-4-fenil-1-amidazolidinil)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav előállítására
166186 30 4. A 3 507 861 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (megjelent: 1970. április 21„ Morin és Jackson) leírja a kaiboxil-funckió dekarboxileződését, ha a „szulfoxid- átrendeződési reakció" lefolytatására szabad savat alkalmaznak. 5. Morin, Jackson és munkatársaik egy „Chemistry of Cephalosporin Antibiotics. XV. Transformation 5 of Penicillin Sulfoxide", A Synthesis of Cephalosporin Compound, JAm. Chem. Soc.,'_91, 1401 (1969. március 12.) című közleményben részletesebben magyarázzák a fentebb már említett megállapításaikat. E közlemény határozottan megállapítja, hogy „a szabad penicillin- szulfoxid-karbonsavak ecetsavanhidrid és sav-katalizátor jelenlétében lefolytatott átrendeződési reakciója során az egyetlen elkülöníthető és jellemezhető termék a 3-metil-7-(2-fenoxiacetamido)- cef-3-em-vegyület volt'\ 10 . 6. Morin, Jackson és munkatársaik (J. Am. Chem. Soc. 85^ 1896, 1963. július 20.) leírják, hogy a penicülin-szulfoxid szabad karbonsav alakjában lefolytatott átrendeződési reakciója dekarboxüeződést eredményez. 7. A 68/2780 délafrikai szabadalmi leírás (Eli Lilly and Company) határozottan megállapítja, hogy „minden esetben az ismert pemciUin-vegyületeket észterezni kefi és a megfelelő szulfoxidokká kell 15 átalakítani az átrendeződési reakció előtt" a 3-metil-cef- 3-em- 4-karbonsav-származékok előállítása során. 8. A 3 197466 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Chow és munkatársai, megjelent: 1965. július 24.) penicillin-szulfoxidok előállítási módját ismerteti. 9. Suddal, Morch és Tybring (penicillin Oxides", Tetrahedron Letters, 9, 381, 1962) ugyancsak a penicillin-szulfoxidok előállítását írják le. 20 10. A 68/5889 sz. délafrikai szabadalmi leírás (Eli Lilly and Company) penicillin-szulfoxid- észterek előállítását írja le. 11. A 70/1627 sz. délafrikai szabadalmi leírás (Glaxo Laboratories Limited) a penicillin- szulfoxidészterek 3-metil- cef-3-em- 4karbonsav-észterekké történő átrendeződési reakciójának sav-amin- komplexek alkalmazásával és melegítéssel való lefolytatását ismerteti. Ez a leírás nem tartalmaz közlést arról, hogy a 25 penicillin-szulfoxid- észtereken kívül más vegyületekkel is lefolytatható lenne ez az átrendeződési reakció a karboxilcsoport dekarboxileződése nélkül. A leírás valamennyi példája és igénypontja kizárólag a penicülánsav- szulfoxid-észterek 3-metil-cef- 3-em-4-karbonsav-észterekké történő átrendeződési reakciójára vonatkozik. A jelen találmány tehát egy új, tökéletesített eljárás a cefalexin és nem toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói előállítására, amely a következő lépésekből áll: a) valamely fermentáció útján előállított penicillint vagy ennek sóját a (III) általános képletnek megfelelő penicülin-szulfoxiddá - e képletben R a fermentáció útján előállított penicillinekben előforduló oldalláncok valamelyikét képviseli — oxidáljuk; b) a kapott pemcillin-szulfoxidot átrendeződési reakciónak vetjük alá, és így a (IV) általános képletnek 35 megfelelő cefalosporánsav-származékot — e képletben R jelentése a fentivel egyező — kapunk; c) ezt a cefalosporánsav-származékot valamely, az (V) vagy (VT) általános képletnek megfelelő szilil-vegyülettel — e képletben R1 rövidszénláncú alkilcsoportot, R 2 , R 3 és R 4 egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatomot, rövidszénláncú alkil- vagy halogénalkil-csoportot, fenil-, benzil-, tolil- vagy dimetilaminofenil-csoportot képvisel, mimellett R2 , R? és R 4 közül legalább az egyik valamely a 40 hidrogén- és halogénatomoktól eltérő helyettesítőt képvisel, m = 1 vagy 2, X halogénatomot vagy -N C 45 általános képletű csoportot és ebben Rs és R 6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot vagy pedig egyikük egy R3 50 | R2 -Si-I R4 55 általános képletű csoportot (ahol R2 , R 3 és R4 jelentése a fentivel egyező) képvisel — reagáltatunk vízmentes körülmények között, valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben a savat dezaktiváló tercier amin jelenlétében, amikoris a cefalosporánsav-vegyület megfelelő szililészterét kapjuk; d) az így kapott szüilésztert vízmentes körülmények között, valamely a reakció szempontjából közömbös 60 oldószerben, savlekötő tercier amin jelenlétében valamely halogénezőszer feleslegével reagáltatjuk és így a megfelelő iminohalogenidet kapjuk; e) a kapott iminohalogenidet valamely 1—12 szénatomos alifás alkohollal vagy az alkil-részben 1—7 szénatomos femlalkilalkohollal való reagáltatás útján a megfelelő iminoéterré alakítjuk; f) az így kapott iminoéter imino-kötését hidrolízis vagy alkoholízis útján felhasítjuk és így 7-amino-dez-65 acetoxi-cefalosporánsavat kapunk; g) a kapott 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsavat mono- vagy diszilil- származékká alakítjuk át; h) ezt a mono- vagy diszilil-származékot valamely fenilglicin- származékkal N-acilezzük; 2
