166186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-aminofenilacetamido)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav és 7-(2,2-dimetil- 5-oxo-4-fenil-1-amidazolidinil)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav előállítására

166186 i) a jelenlevő szililcsoportokat hidrolízis vagy alkoholízis útján lehasítjuk és kívánt esetben a vegyületet valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóvá alakítjuk át; az eljárást az jellemzi, hogy 1) a b) átrendeződési reakciót a penicillin-szulfoxid szabad sav alakjában, valamely gyengén bázisos oldószerben, valamely erős savat egymagában vagy egy 4-nél nem kisebb pKfe-értékű n itrogéntartalmú 5 bázis kíséretében tartalmazó katalizátor jelenlétében történő melegítéssel folytatjuk le, 2) a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav monoszilfl-szárrnazékát az f) lépésben kapott 7-anúno-dezacetoxicefalosporánsavnak valamely, a c) lépésben meghatározott szilil-vegyület lényegileg ekvimolekuláris mennyiségével való reagáltatása, vagy az f) lépés szerinti hidrolízis- vagy alkoholízis-re akciónak valamely a c) lépésben meghatározott szilil-vegyület legalább moláris feleslegének jelenlétében való lefolytatása, 10 vagy pedig az f) lépés során az iminoéter imino-kötésének valamely a c) lépésben meghatározott szilil-vegyület legalább moláris feleslegének jelenlétében lefolytatott aŰcoholízissel és hőkezeléssel való felhasítása útján állítjuk elő, 3) a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav diszilil-származékát az f) lépésben kapott 7-amino- dezacetoxicefalosporánsavnak valamely, a c) lépésben meghatározott szíÚl-vegyület legalább két mólnyi mennyi- 15 ségével való reagáltatása, vagy az f) lépés szerinti hidrolízis- vagy aíkoholízis-reakciónak valamely a c) lépésben meghatározott szilil-vegyület legalább kétszeres moláris feleslegének jelenlétében való lefolytatása, vagy pedig az f) lépés során az iminoéter imino-kötésének valamely a c) lépésben meghatározott szilil-vegyület legalább kétszeres moláris feleslegének jelenlétében lefolytatott alkoholízissel és hőkezeléssel való felhasítása útján állítjuk elő, 20 4) az acüezési reakciót a mono- vagy diszilil-származéknak valamely a reakció szempontjából közömbös, nem-vizes szerves oldószer-rendszerben fenilglicilklorid-hidrokloriddal való reagáltatása útján folytatjuk le. A kapott termék gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóiként például a következő sókat állíthatjuk elő: 25 1. a savas karboxilcsoporton képezett, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók, mint a nátrium, kálium-, kalcium-, alumínium- és ammóniumsók, továbbá a nem toxikus helyettesített ammóniumsók, például a rövidszénláncú alkil-csoportokat tartalmazó tóalküaminokkal, prokainnal, dibenzilaminnal, N-benzil- 3-feniletilaminnal, 1-efenaminnal, N^M'dibenzil-etiléndiaminnal, dehidroabietilaminnal, N,N'-bisz-dehidroabietil-etiléndiaminnal, N-alkil- piperidinekkel, mint N-etfl-piperidinekkel és más, a 30 benzilpenicillinnel való sóképzésre már eddig is alkalmazott aminokkal képezett sók; 2. nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddiciós sók (vagyis a bázisos nitrogénen képezett sók), mint az ásványi savakkal képezett addíciós sók, például hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, szulfátok, szulfamátok, szulfonátok, foszfátok és hasonlók, továbbá szerves savakkal képezett addíciós sók, mint maleátok, acetátok, citrátok, tartarátok, oxalátok, szukcinátok, benzoátok, fumarátok, 35 maiátok, mandulasavas sók, aszkorbátok, ß-naftalin-szulfonatok, p-toluolszulfonátok és hasonlók. A találmány szerinti eljárással előállított cefalexin „szabad sav" alakjában is létezhet, ami természetesen ikerionos állapotban van. A találmány szerinti eljárás b) lépésében alkalmazott penicillánsav-szulfoxid valamely fermentáció útján előállított penicillinből képezhető. 40 Fermentáció útján előállított penicillin alatt bármely eddig ismert és fermentáció útján — a Behren-szabálynak megfelelő eljárással (vö. Medicinal Chemistry, 3. kiad. 382. old. A. Burger, Wüey-Interscience Publ.) - előállítható penicillint értünk; ezek a (VII) általános képletnek - ahol R fenil-, benzil-, fenoximetil-, fenilmerkaptometil-csoportot, vagy klórral, metil-, metoxi- vagy nitrocsoporttal helyettesített íenii-, benzil-, fenoximetil- vagy fenilmerkaptometil-csoportot vagy pedig hexil-, heptil- vagy tiofén- 45 2-metil-csoportot képvisel — felelnek meg. Az R fenti meghatározásának megfelelő penicillineket lehet a legelőnyösebben és leggazdaságosabban előállítani fermentációs módszerekkel. Különösen előnyösek a találmány szerinti eljárás szempontjából a 6-fenilacetamido- penicülánsav (G-penicillin) és a 6-fenoxiacetamido-penicülánsav (V-penicillin). Az a) oxidációs reakciólépést általában a Chow, Hall és Hoover (J. Org. Chem. 27, 1381, 1962) által 50 ismertetett módon folytathatjuk le, de azzal az eltéréssel, hogy az ott kündulóanyagként említett, a karboxil-funkción előzetesen észterezett penicillin helyett közvetlenül oxidáljuk a szabad karbonsav vagy ennek sója alakjában alkalmazott penicillint. A szabad karbonsav vagy só alakjában levő penicillin közvetlen oxidálására alkalmas módszereket Essery és munkatársai (J. Org. Chem. SSOj 4388, 1965) közleménye ismerteti. A penicillint az oxidálószer oly mennyiségével keverjük, hogy a tiazolidin-kén egy atomjára 55 legalább egy atom aktív oxigén legyen jelen. Oxidálószerként például hidrogénperoxid perecetsav, metaperiodsav, monoperftálsav, m-klór- perbenzoesav vagy terc-butiHiipoklorit alkalmazható; ez utóbbit előnyösen valamely gyenge bázis, például piridin kíséretében alkalmazzuk. Az oxidálószer feleslegben való alkalmazása esetén az 1,1-dioxid keletkezhet. Az 1-oxidot R- és/vagy S-alakban kaphatjuk. A penicillánsav-szulfoxid 6-helyzetű aminocsoportján álló acilcsoport bármely kívánt acilcsoport lehet, 60 előnyösen azonban oly acilcsoportot alkalmazunk, amely az átrendeződési reakció körülményei között •elegendő stabilitást mutat. Célszerűen valamely oly acilcsoportot alkalmazunk, amely a fermentációs eljárással előállított penicillinekben szerepelhet, mint például a fenilacetil- vagy fenoxiacetil-csoport. Célszerűen alkalmazható továbbá ilyen acilcsoportként a formilcsoport is. 65 A találmány szerinti eljárás b) reakciólépése új és meglepően sikeres módszert nyújt a 6-acilamidopenicillánsav-1- oxidoknak a megfelelő 7-acilamido-3-metil- cef-3-em- 4-karbonsavakká való átalakítására. A 3 275 626 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet egy általános módszert 3