166185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-karbonsav- vegyületek acetaldehid-származékainak előállítására
166185 aciloximetilcsoport, vagy szerves vagy szervetlen sóképző kation, vagy H atom, oly módon, hogy a XI általános képletű vegyületet, ahol RésY a fentiekben megadott, alkalikus pH-jú reakcióelegyben acetaldehiddel reagáltatjuk, továbbá, ha Y szerves vagy szervetlen kation, a 5 keletkező penicillinátot valamely halometilészterrel reagáltatjuk. A találmány tárgya továbbá eljárás a VIII általános képletű vegyületek szűkebb esetét képező XII általános képletű új vegyületek, és ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóinak előállítására, amely képletben R 10 fenil-, 2-tienil- vagy 3-tienil-csoport, és X a IX és X képletű csoport. A reakciót alkalikus pH-értéken végezzük, ami általában a reagáló vegyületeket tartalmazó folyékony reakcióelegy saját pH-értéke. Tágabb értelemben, a reakcióelegy pH-ját 5—9, előnyösen alkalikus értékre 1 g állítjuk be. Az egyéb reakciókörülményekre vonatkozóan a reakcióhőmérsékletet előnyösen —20 C° és 50 C° között tartjuk. A gyűrűs szerkezetű reakcióterméket az oldatból az oldat pH/jának csökkentésével különíthetjük el. A termék pH 4,5 és 6,5 között szabad savként, 4,5-nél alacsonyabb pH-értéken megfelelő savaddiciós sóként 20 kiválik az oldatból. A sósavas só például a lúgos pH-jú oldat sósavval történő savanyításával állítható elő vízben vagy vízzel elegyedő oldószerben. Az elkülönítés optimális pH-értéke, legalbis részben, a termék koncentrációjától függ. Az ampicillin acetaldehides adduktjának, azaz a VIII általános képletű vegyületnek egyik legfontosabb tulajdonsága viselkedése vizes oldatban, és különösen a vegyület stabilitása vizes közegben. Ahogy az 25 előzőek során bemutaltuk, a Schiff-bázis szerkezetű VIII általános képletű vegyület [X jelentése (X) képletű csoport] oldatban gyűrűs szerkezetűvé alakul át. Általában kismennyiségű ampicillin kimutatható az oldatban, ami azt jelzi, hogy az acetaldehidampicülin addukt gyűrűs alakja az ampicillinnel egyensúlyban van. Ez az egyensúly reverzibilis és az oldat pH-értékétől függ. Ezzel ellentétben a hetacilŰn, azaz az aminobenzilpenicillin acetonos adduktja és más aldehid-adduktok teljes mértékben és irreverzibilisen 30 ampicillinre bomlanak. A milliliterenként 40 mg gyűrűs szerkezetű vegyületet tartalmazó oldatok mágneses magrezonancia spektroszkópiás vizsgálatai szerint 7,4-es pH-értéken 10%, pH 6-on 60% ampicillint tartalmaznak. Kimutattuk, hogy a hidrolíziskor felszabaduló acetaldehid újra addicionálható az ampicillinnel, amikor ismét gyűrűs szerkezetű reakciótermék keletkezik. Kimutatható, hogy a gyűrűs szerkezetű acetaldehid-ampicillin addukt, azaz olyan VIII általános képletű 35 vegyület, ahol X jelentése (IX) képletű csoport a =€H-CH3 helyen két izomer alakban létezik. Bár a racém elegyben kezdetben a D-izomer alak van túlsúlyban, az L-izomer mennyisége az idővel nő. Körülbelül 18 óra elteltével a D- és L-izomerek mennyisége 30:70 arányban állandó marad. A vizsgálatok szerint a D-izomer nem poláros oldószerekben, az L-izomer poláros oldószerekben van túlsúlyban. Vízben a D- és L-izomer 30:70 arányú elegye jelenti az egyensúlyi állapotot. 40 Az I. táblázatban az ampicillin gyűrűs alakú és SchüT-bázis alakú acetaldehid-adduktjának vizes oldatban mért stabilitását adjuk meg a biológiai hatás szempontjából, összehasonlítva a hetacülinnek nevezett acetonos addukt stabilitásával. A vizsgált oldatot a 6-(D-a-aminofenilacetamido) -penicillinát addukt káliumsóival készítettük. 45 I. táblázat 25 c° 4C° 1. nap 14. nap 1. nap 14. nap 50 Hetacillin 27 % - 21,4% Gyűrűs-alak - 28,3% - 5,1% Schiff-bázis 6,5% 20,0% 0 11,6% 55 Az ampicillin Schiff-bázis alakú acetaldehid-adduktjának káliumsója az ampicillinhez hasonló toxicitású. Egerekben az LDS0 érték 10 000 mg/kg orális és 420 mg/kg intravénás adagoláskor. Ezek az értékek hím patkányokkal mérve 8000 mg/kg és 480 mg/kg. Két vizslakutya, amelyek 1000 mg/kg-os mennyiségben, orálisan, egy adagban kapták a vizsgált 60 vegyületet, három napos vizsgálati idő alatt nem mutatott semmiféle toxicitásra utaló klinikai tünetet. A találmány szerinti eljárással előállított gyűrűs szerkezetű vegyülettel (a 2. példa szerinti eljárással előállítva) készült toxicitáá vizsgálatok a következő eredményekkel zárultak; 3
