166161. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített cefém-karbonsav-származékok lizinnel és argininnel alkotott új sóinak előállítására
166161 7 8 1. A szimbólumok azonos jelentésűek, mint a II. táblázatnál. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg. Úgy véljük, szakember számára nyilvánvaló, hogy a savas cefalosporinok nagy számára való tekintettel a példák nem jelenthetnek korlátozást a találmány oltalmi körére vonatkozóan. A példákban megadott hőmérsékletek nem korrigáltak, és a %-os értékek súly°/0 -ra vonatkoznak. A termékek aktivitását úgy számoltuk ki, hogy kontrollként a megfelelő szabad savat alkalmaztuk. 1. példa 1,0 g CET 10 ml vízzel készült szuszpenziójához keverés közben 0,44 g L-arginint adunk kis adagokban. A reakció eredményeképpen halványsárga tiszta vizes oldatot kapunk. Ezt az oldatot aszeptikus körülmények között szűrjük és liofilizáljuk. A CET-L-argininsó halványsárga termék, olvadáspontja 143—146 °C (az anyag bomlik). Hozam 98%. Ibolyántúli fénnyel mért abszorpciós arány E265 /E 23 ,=0,60. Nitrogéntartalom: számított: 14,73%; talált: 14,10%. Aktivitás antibiotikumként: 685 mikrogramm/mg. Infravörös spektrum: KBr (cm-1 ): max. 3350 (gyenge), 3140 (gyenge), 1750 (erős), 1720 (erős), 1680 (erős), 1650 (igen erős) 1610 (igen erős) és 1510 (közepes). 2. példa 1,0 g CET-t szuszpendálunk 10 ml vízben. Eközben L-lizin-hidrokloridot feloldunk vízben, és a kapott oldatot bázikus ioncserélőgyantán (AmberliteTRA—411 márkanevű, gyártó cége Rohm and Haas Co., Amerikai Egyesült Államok) bocsátjuk keresztül. A szabad L-lizin így kapott vizes oldatát (az oldat 0,37 g L-lizint tartalmaz) a fenti szuszpenzióhoz adjuk. A kapott halványsárga színű oldatot liofilizáljuk, amikoris porózus, szilárd halmazállapotú terméket kapunk. A terméket víz és etanol elegyéből átkristályosítjuk, és így kristályok alakjában CET-L-lizinsót kapunk. Hozam: 70%. Olvadáspont 150—153 °C. (Az anyag bomlik). Nítrogéntartalom: számított: 10,32%; talált: 10,55%. Aktivitás antibiotikumként: 738 mikrogramm/mg. Ibolvántúli fénnyel mért abszorpciós arány: E265 /E 237 = 0,60. 3. példa 3,824 g TPO 15 ml vízzel készült szuszpenziójához keverés és jeges hűtés közben 1,393 g L-arginin 5 ml vízzel készült oldatát adjuk cseppenként. Az elegyet mintegy 15 percen át keverjük, amikoris a TPO tökéletesen feloldódik és így tiszta oldatot kapunk. Az oldatot szűrjük, majd a szűrlethez 300 ml etanolt adunk. A kapott csapadékot elkülönítjük, majd 10 ml vízben feloldjuk, és a vizes oldatot liofilizáljuk. így 2,710 g TPO-argininsót kapunk. A termék olvadáspontja 163—173 °C (az anyag bomlik). 5 Elemzési eredmények a C93 H 32 U 7 N 8 S 3 -2H 2 0 képletre: számított: C% = 43,59; H% = 5,26; N% = 16,26; talált: C% = 43,84; H% = 4,89; N%= 16,06. Infravörös spektrum: 10 KBr (cm"1 ): max. 3400 (igen erős), 1760 (erős), 1690 (erős), 1630 (igen erős), 1610 (igen erős) és 1530 (erős). 15 4. példa 3,824 g TPO 15 ml vízzel készült szuszpenziójához keverés és jeges hűtés közben 1,168 g L-lizin 5 ml vízzel készült oldatát adjuk cseppenként. Ezt követően a reakcióelegyet a 3. példában ismertetett mó-20 don kezeljük, és így 2,22 g TPO-lizinsót kapunk. A termék olvadáspontja: 167—171 °C (az anyag bomlik). Elemzési eredmények 25 a C25 H 32 0 7 N 6 S 3 -2H 2 0 képletre: számított: C % = 45,44; H % = 5,49; N % = 12,71; talált: C % = 45,26; H % = 5,0; X % = 12,59. Infravörös spektrum: KBr (cm"1): 30 max. 3430 (igen erős), 1765 (erős), 1690 (erős), 1610 (igen erős) és 1540 (erős). •5. példa 35 10 ml desztillált vízben 1,0 g szabad 7-eianoacet-amido-cefalosporánsavat szuszependálunk, majd a kapott szuszpenziót élénk keverés közben mintegy 5 °C-ra lehűtjük. Ezt követően a szuszpenzióhoz 0,431 g L-lizint tartalmazó vizes oldatot 40 adunk cseppenként, amikoris a szabad 7-cianoacetamido-cefalosporánsav feloldódik. Az oldatot gyenge vákuumban szűrjük, majd a szűrletet liofilizáljuk. A liofíiizátumot kis mennyiségű vízben feloldjuk, majd a vizes oldathoz cseppenként eta-45 nolt adunk, és így a 7-ciano-acetamido-cefalosporánsav L-lizinsóját kicsapjuk. Hozam: 80%. A termék olvadáspontja 133—135 °C (az anyag bomlik). Nitrogéntartalom: számított: 14,42%; 50 talált: 14,53%. Aktivitás antibiotikumként: 695 mikrogramm/mg. Infravörös spektrum: KBr (cm"1 ): • max. 55 3400 (közepes), 2240 (gyenge), 1750 (igen erős), 1670 (erős), 1610 (igen erős), 1540 (erős) és 1230 (erős). 6. példa 60 10 ml desztillált vízben feloldunk 1,0 g 7-(a-szulfo-fenil-acetamido)-3-(piridinium-metil)-cef-3--em-4-karboxilát-nátriumsót, majd a kapott oldatot ioncserélőgyantán (Amberlite IR—120 márkanevű, gyártó cége Rohm and Haas Co., Amerikai Egyesült 65 Államok) bocsátjuk keresztül, és így a szabad savas 4
