166161. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített cefém-karbonsav-származékok lizinnel és argininnel alkotott új sóinak előállítására
166161 3 -4 esetben karbamoil-csoporttal helyettesített piridinium-, 5-(2-metil-tiadiazolil)-tio- vagy adott esetben klóratommal, metil- vagy metoxicsoporttal helyettesített 6-(l- vagy 2-oxopiridazinil)-tio-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X piridinium-esoportot jelent, akkor R2 jelentése szulfo- vagy karboxil-csoport — argininnel és lizinnel alkotott sóinak előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely I általános képletű vegyületet — ahol R1, R 2 , R3 és X jelentése a fenti — vagy annak valamilyen sóját argininnel vagy lizinnel vagy azok valamilyen sójával reagáltatunk. A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazható I általános képletű vegyületek közül megemlítjük például a 7-ciano-acetamido-cefalosporánsavat, a 7-(a-szulfo-fenil-acetamido)-3- (piridiniummetil)-cef-3-em-4-karboxilátot, a 7-(a-szulfo-fenilacetamido)-3(4'-karbamoil-piridinium-metil)- cef - 3-em-4-karboxilátot, a 7-(2'-tienil-acetamido)-3- [(3"metil-piridazin-6"-il)-tio-metil ] -cef-3-em- 4 - karbon -sav-2-"-oxidot, a 7-tetrazolil-acetamido-3-(2'-metil-tiadiazol-5'-il)-tio-metil)-cef- 3- em - 4 - karbonsavat, a 7-(oc-amino-fenil-acetamido)-3-metü-cef - 3 - em - 4--karbonsavat, a 7-(4-piridil-tio-acetamido)-cefalosporánsavat, a 7-(2-tienil-acetamido)-7-metoxi-3--karbamoil-oxi-metil-cef-3-em-4-karbonsavat, a 7--(l-imino-2-fenil-etil)-amino-acetamido-3-[(2'-metildiazol-5'-il(-tio-metil]-cef-3-em-4-kardonsavat és 3--(5metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil)-7- [2-(3-szidnon)-acetamido-cef-3-em-4-karbonsavat. Ha az I általános képletű vegyületekben a 7-helyzetű acil-csoport amino-csoportot tartalmaz, úgy az a reagáltatás előtt előzetesen védhető valamilyen védőcsoporttal, így például karbobenzoxi-, ftalil-, fenil-tio-karbonil-, metil-szulfonil-etoxikarbonil-, izobornil-oxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal. A találmány szerinti eljárással előállítható sók másik komponense, az arginin vagy a lizin D- vagy L-izomerje vagy a két izomer elegyónek a formájában, azaz a DL-formában lehet, de a legelőnyösebb az L-izomerjük alkalmazása. Ezek a vegyületek lényegében nem mérgezők. így a találmány szerinti eljárással előállított új sók nagy dózisban vagy meglehetősen hosszú időn át adhatók be. A találmány szerinti eljárással előállítható új sók önmagukban ismert módszerekkel gyárthatók, és az előállításukra szolgáló reakció körülményei széles határok között változhatnak. A sók mindkét komponense, azaz valamely I általános képletű vegyület és az arginin vagy a lizin szabad savként, illetve szabad bázisként vagy ezek alkalmas sóiként alkalmazhatók. A reagáltatást valamilyen oldószerben vagy valamilyen homogén vagy heterogén oldószerelegyben végezzük, amelyekben a reakciópartnerek oldódnak. A reagáltatást célszerűen víz, valamilyen vízzel elegyedő oldószer, valamilyen vízzel nem elegyedő oldószer vagy szükség esetén ezek elegyének jelenlétében végezzük. Előnyösen a két reakeiókomponenst megközelítőleg ekvimoláris mennyiségekben reagáltatjuk egymással. A reagáltatást célszerűen szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten végezzük. A reagáltatás a gyakorlatban például az alábbi módon végezhető: a) Valamely I általános képletű vegyületet argininnel vagy lizinnel reagáltatunk. 5 b) Valamely I általános képletű vegyület bázikus sóját, például bárium- vagy magnéziumsóját az arginin vagy a lizin valamilyen savval, például kénsavval vagy foszforsavval alkotott sójával reagáltatjuk. 10 c) Az arginin vagy a lizin valamilyen sóját valamilyen bázikus ioncserélőgyantán (például Amberlite IRA—411 márkanevű gyantát alkalmazva, amelynek gyártó cége a Rohm and Haas Co., Amerikai Egyesült Államok) bocsátjuk keresztül, 15 ós a kapott szabad bázist valamely I általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. d) Valamely I általános képletű vegyület valamilyen sójának oldatát sósavval megsavanyítjuk, majd az I általános képletű vegyületet valamilyen 20 szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, és az így elkülönített I általános képletű vegyületet argininnel vagy lizinnel reagáltatjuk. e) Az arginint vagy a lizint vagy valamilyen sójukat erősen savas ioncserélőgyantán (például a 25 Rohm and Haas Co., Amerikai Egyesült Államokbeli cég által gyártott, Amberlite IR—120 márkanevű gyantán) adszorbeáltatjuk, majd valamely I általános képletű vegyület valamilyen sóját bocsátjuk keresztül a gyantán. 30 Az így kapott reakciótermék kívánt esetben tovább tisztítható és koncentrálható, majd elkülöníthető például liofilizálás, porlasztásos szárítás vagy valamilyen vízzel elegyedő szerves oldószer, így például dioxán vagy aceton cseppenkénti ada-35 golása útján. A sók vagy önmaguktól képződött csapadékok formájában, vagy valamilyen alkalmas vegyszer adagolása útján különíthetők el. További lehetőség a só elkülönítésére — amennyiben a sót közel ekvivalensnyi mennyiségű szabad argininből 40 vagy lizinből és valamely I általános képletű szabad savból állítottuk elő — az oldószer, így például a víz vagy valamilyen oldószerelegy eltávolítása a reakcióelegy fagyáspontja alatti vagy feletti hőmérsékleten. 45 A kapott, valamely I általános képletű vegyület és arginin vagy lizin alkotta só ismert módon injekciós készítménnyé alakítható. Az injekciók az elkülönített sóból vagy bizonyos esetekben magából a reakeióelegyből készíthetők, ha a reakcióelegy a 50 sót vizes oldat formájában tartalmazza, ugyanakkor nem tartalmaz nagy mennyiségű mellékterméket. Az injekciók a són kívül kis mennyiségű adalékanyagot, így például a megfelelő pH-érték beállításához szükséges anyagot vagy a tárolhatóságot 55 növelő anyagot tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárással előállított sók — mint említettük — injekciók formájában adhatók be, napi dózisuk felnőtt ember számára általában 0,1 g ós 7 g között van, így például vizes ol-60 dat formájában a 7-tetrazolil-acetamido-3-[(2'-metil-tiazol-5'-il)-tio-metil]-cef-3-em-4-karbonsavas L-argininsó napi 0,5—6 g, az 7-(oc-szulfo-fenil-acetamido) - (piridinium-metil)-eef-3-em-4-karboxilát L-argininsója napi 1—6 g, míg, a 7-(tíen-2'-il-°5 acetamido)-3- [(3"-metil-piridazin-6"-il) -tio-metil]-2
