166159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabad, vagy N-szubsztituált 7-amino-CEF-3-EM-4-karbonsav-vegyületek előállítására
168159 7 8 —20 °C és 0 °C között végezzük. Az alkoholt a szililcsoport lehasításakor fölös mennyiségben használjuk. A keletkező iminoétert hidrolizáljuk, amikor 7-aminocefalosporánsav-észter keletkezik. A reakciót savas vagy lúgos pH-értéken is végezhetjük, így a reakciót szervetlen sav (például sósav, kénsav, foszforsav stb.), szerves sav (például p-toluolszulfonsav, trifluoroecetsa, hangyasav stb.), vagy bázikus vegyület (például nátriumkarbonát) jelenlétében végezzük (lásd például az 1041 985 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírást). A fenti eljárással kapott 7-aminocefalosporánsav-észterszármazékot ismert, előnyös észterhasítási reakcióval savvá alakítjuk, például az 1041 985 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a 7-aminocefalosporánsav észterszármazékát, ha szükséges szerves oldószerben, pl. anizolban stb. trifluorecetsavval kezeljük, vagy az ismert eljárásokkal redukáljuk, például palládium, platina vagy más hasonló katalizátor jelenlétében. Megjegyezzük azonban, hogy ha a fenti iminohalogenid észtercsoportjá szilícium-tartalmú csoport, ezeket az észtercsoportókat nagymennyiségű alkohollal hasíthatjuk le a molekuláról (a megfelelő iminoéter keletkezik), vagy eltávolíthatjuk a dacilezés során a hidrolíziskor. Az eljárás fenti változatai kivétel nélkül a találmány oltalmi körébe tartoznak. A fenti reakciósorral kapott 7-aminocefalosporánsavat úgy különítjük el, hogy a reakcióelegy pH-értékét a 7-aminocefalosporánsav izoelektromos pontja közelébe állítjuk be. Az előzőekben leírt módon kapott vegyületek, az N-izoborniloxikarbonil-cefalosporin C és a cefalosporin C antibakteriális hatással rendelkeznek, és nemcsak gyógyszerként, hanem a szintetikus cefalosporinok, a 7-aminocefalosporánsav és más vegyületek intermedier-vegyületeiként is használhatók. Nem szükséges hangsúlyoznunk, hogy az N-izoborniloxikarbonil-cefalosporin C-ből is nyerhető 7-aminocefalosporánsav a szintetikus cefalosporinok szintézisének kiindulási anyaga. Habár az előzőekben hangsúlyozottan a savak előállítását ismertettük, megjegyezzük, hogy ezek a savas jellegű vegyületek sókat képeznek olyan fémekkel, mint például a nátrium, kálium, kalcium, alumínium stb., és olyan bázisokkal is, mint például trietilamin, trimetilamin, tributilamin, triamilamin, piridin és a hasonlókkal. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa Az izoborniloxikarbonilklorid előállítása 200 ml, jégfürdőben lehűtött vízmentes éterben 61,6 g izoborneolt oldunk, majd cseppenként 150 ml, 60 g foszgént tartalmazó tetrahidrofuránt adunk az oldathoz. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a viszkózus olajként kapott desztillációs maradékot szilikagél oszlopon, benzol oldószerrel vókonyrétegkromatográfiával megvizsgáljuk. A kromatográfia eredményei szerint a kiindulási anyag, az izoborneol teljes mennyisége reagál, ugyanakkor egy nagyobb Rf-értékkel jellemezhető vegyület keletkezik. A termék infravörös spektruma szerint a vegyület az előállítani kívánt klórhangyasavas származékkal azonos. A keletkezett anyag súlya 83,2 g; kitermelés: 95,6%. 5 2. példa 50 ml vízmentes metilénkloridban keverés közben 2,44 g 4-dimetilaminopiridint oldunk, majd 4,65 g vízmentes metilénkloridban oldott izoborniloxi-10 karbonilkloridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízmentes étert adunk hozzá, és a keletkező csapadókot szűréssel elkülönítjük. A terméket ezután vízmentes éterrel mossuk, vízmentes 15 metilénklorid-éter elegyből újra kicsapjuk, amikor 6,1 g (kitermelés: 90%) l-izoborniloxikarbonil-4--dimetilaminopiridiniumklorid keletkezik. A termék olvadáspontja 76—77 °C (bomlik); infravörös spektrumában (KBr) 1780 cm-1 ós 1645 cm -1 hul-20 lámhosszúságokon látszik maximum; ultraibolya spektruma: ymax (H 2 0): 297 mp (e = 20 400). 3. példa Az N-izoborniloxikarbonil-cefalosporin C előállí-25 tása Jégfürdőben lehűtött 0,87 ml In vizes nátriumhidroxid oldathoz 0,4 g cefalosporin C-nátriumsót, majd 5 ml vizet és 2 ml tetrahidrofuránt adunk. Ezt követően 0,204 g izoborniloxikarbonilkloridot 30 és 1 n vizes nátriumhidroxid oldatot adunk a reakcióelegyhez, míg annak pH-ja gyengén lúgos, legfeljebb 8 nem lesz, majd szóbahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után 30 ml etilacetáttal mossuk az elegyet, majd a vizes fázis 35 pH-ját 1 n sósavval 3-ra állítjuk és háromszor 50 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátriumklorid telített vizes oldatával mossuk, majd víz/ mentes nátriumszulfáttal vízmentesítjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a desztillációs maradékot etil-40 acetát-petroléter elegyéből újra kicsapjuk. így fehér porként 0,460 g (kitermelés: 88,6%) termék keletkezik, amelynek olvadáspontja 118—120 °C. Szilikagélen, etilacetát és metanol 2:3 arányú elegyével vizsgált vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke 0,42. 45 Metanolban vizsgált ultraibolya abszorpciós spektrumában 262 m^-on látszik maximum (e = 7500). A termék infravörös abszorpciós spektrumában (KBr) 1790 és 1720 cm-1 hullámhosszúságokon maximum látszik. 50 Elemanalízis: C27 H 37 O 10 N 3 S-ra vonatkoztatva: Számított: C = 54,44; H = 6,26; N = 7,06%; Mért: C = 54,45; H = 6,42; N = 6,64%. 4. példa 55 20 liter, 1500 ,ug/ml cefalosporin C-tartalmú fermentlevet a zsírban oldódó szennyeződések eltávolítása céljából háromszor 6,6 liter etilacetáttal extrahálunk, majd a vizes fázis pH-értékét vizes nátriumhidroxid oldattal 8,5-re állítjuk be. Keverés közben 60 30 g izoborniloxikarbonilkloridot adunk a reakcióelegyhez, miközben pH-ját nátriumhidroxiddal 8,5-ös értéken tartjuk. A reakció szobahőmérsékleten 2 óra alatt lejátszódik. Ezt követően a reakcióelegy pH-ját sósavval 2-re állítjuk be, majd három-65 szór 5000 ml etilacetáttal extraháljuk. Az elkülöní-4
