166159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabad, vagy N-szubsztituált 7-amino-CEF-3-EM-4-karbonsav-vegyületek előállítására
166159 5 6 savas pH-jú oldatában bomlik. A következőképpen járunk el: Az izoborniloxikarbonilklorid vagy az 1-izoborniloxikarbonilpiridiniumklorid adagolása előtt az oldatot pH 3 értéken, 37 °C hőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, amikor a cefalosporin N bomlik. Egy másik lehetőség, hogy felhasználjuk azt a tényt, miszerint a cefalosporin N bomlik. Egy másik lehetőség, hogy felhasználjuk azt a tényt, miszerint a cefalosporin N a következő lépés során, az izoborniloxikarbonilcsoport lehasítására adagolt trifluorecetsav jelenlétében bomlik. A fenti eljárások mellett természetesen használhatunk másokat is, például, hogy az izoborniloxikarbonil-cefalosporin C-t kromatográfiás úton, ellenáramú extrakcióval stb. választjuk el az izoborniloxikarbonil-cefalosporin N-től. A cefalosporin C-t az így kezelt és elkülönített N-izoborniloxikarbonil-cefalosporin C-ből savas kezeléssel kapjuk. A savas kezelést azért végezzük, hogy az N-izoborniloxikarbonil-cefalosporin C-ről lehasítsuk a védőcsoportot, az izoborniloxikarbonilcsoportot. A reakcióelegy pH-ját 2,5 alá, előnyösen 2,0, előnyösebben pH 1,0 alá állítjuk be. Előnyösen trifluorecetsavat vagy trifluorecetsav és ecetsav elegyét használjuk a pH beállításakor. Ha trifluorecetsavat használunk, az N-izoborniloxikarbonil-cefalosporinra vonatkoztatott sav mennyisége előnyösen 10—100 mól/l mól N-izoborniloxikarbonil-cefalosporin C. Olyan reakcióelegyet használunk, amely nem gátolja a reakciót. Ilyen oldat az ecetsav, diklórmetán, diklóretán, kloroform, dioxán, tetrahidrofurán, éter, etilacetát, trifluoroecetsav és hasonlók. A reakciót előnyösen olyan oldószerelegyben végezzük, amelynek víztartalma kisebb, mint 30% (súlyszázalék), továbbá előnyösen vízmentes, vagy 10%-nál kisebb víztartalmú trifluoroecetsavat használunk. A reakciókörülményeket illetően a reakció idejét és hőmérsékletét, az adagolt sav mennyiségét úgy választjuk meg, hogy enyhe reakciókörülmények között az észterhasítás teljes legyen. Ha vízmentes trifluoroecetsavat használunk, a legelőnyösebb reakciófeltételeket akkor biztosítjuk, ha a reakcióelegy hőmérsékletét 10 °C és 25 °C között tartjuk, és a reakcióidő 10—30 perc. A fenti reakció után a reakcióelegyből ismert eljárásokkal különítjük el a cefalosporin C-t: bepárlással, ellenáramú extrakcióval, gélszűréssel vagy ioncserélő kromatográfiával stb. A találmány szerinti eljárással a cefalosporin C mellett különböző szennyeződéseket tartalmazó oldatból a cefalosporin C tisztán, jó kitermeléssel és előnyös módon elkülöníthető. Szakember könnyen megérti a találmány szerinti eljárás módosításait is a cefalosporin C elkülönítésére vonatkozóan, például továbbfejlesztheti a fenti eljárást ismert eljárásokkal. Megjegyezzük, hogy ezek a módosítások a találmány oltalmi körébe tartoznak. A találmány szerinti eljárás másik előnyös változata szerint az N-izoborniloxikarbonil-cefalosporin-C-ből 7-aminocefalosporánsavat állíthatunk elő oly módon, hogy az N-izoborniloxikarbonil-cefalosporin C-t észterezzük, amikor N-izoborniloxikarbonil-cefalosporin C-észter keletkezik, az észter acilamino-adipoilcsoportját deacilezzük, majd észterhasítást hajtunk végre. 5 így, az N-izoborniloxikarbonil-cefalosporin C-t ismert eljárásokkal észterezzük. Előnyösen olyan észtert alakítunk ki, amely a deacilezés után — enyhe reakciókörülmények között — hasítható, amikor ismét szabad karboxilcsoport keletkezik. A dibenz-10 hidril-észter, amely difenildiazometán reakciójával állítható elő, trifluoroecetsavval az ismert módon könnyen hasítható. A fent említett észteren kívül az alábbi vegyületek bármelyikével előállított észter észterkötése hidrolízissel vagy alkoholízissel köny-15 nyen hasítható, így a találmány szerinti eljárás során előnyösen használhatók. Ezek: trialkilhalogénszilán, triarilhalogénszilán, trialkoxihalogénszilán, tetraalkildiarildiszilazán, hexalkildiszilazán, hexarildiszilazán stb.; dialkildihalogénszilán, dialkoxi-20 dihalogénszilán, alkiltrihalogénszilán, alkoxitrihalogénszilán, diaralkildihalogénszilán, diciklohexildihalogénszilán, dialkoxidihalogénszilán, hexalkilciklotriszilazán, oktalkilciklotetraszilazán, oktaralkilciklotetraszilazán stb.; bisz-(trialkilán)-oxid, N-25 -trialkilsztannildialkilamin, trialkilsztannilalkoxid, tri-n-alkil-(alkiltio)-ón stb. Az alkilcsoportok egyenes- vagy elágazó-szénláncú csoportok lehetnek, például metil-, etil-, n-propil-, izo-propil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, izo-butil-, n-pentil-, n-hexil-, 30 dodecil-, decilcsoport stb. A cikloalkilcsoport például benzil- vagy fenetilcsoport lehet stb. Az árucsoport például fenil-, tolil- vagy para-klórfenilcsoport lehet stb. Az alkoxicsoport például metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoport stb. lehet. 35 A fenti eljárással előállított N-izoborniloxi-karbonil-cefalosporin C-észtert ezt követően deacilezzük. Az észtert először halogénező vegyülettel (például POCl3 -dal, PCl 5 -dal stb.) reagáltatjuk, amikor a megfelelő iminohalogenid keletkezik. A reakciót 40 előnyösen vízmentes, nem reakcióképes oldószerben végezzük, és előnyösen bázist adagolunk, amely utóbbi közömbösíti a reakció során keletkező savat. így az észter 1 móljára vonatkoztatva előnyösen 1,1 mól foszforpentekloridot és 5 mól pridint hasz-45 nálunk. Megjegyezzük, hogy a reakció végbemegy abban az esetben is, ha a halogénezőszert az észterezés befejeződése után ugyanabba a reakcióelegybe adagoljuk, amiben az észterezés történt. A reakcióelegy hőmérséklete a reakció szempont-50 jából nem lényeges, de a mellékreakciók bekövetkezésének elkerülése végett előnyösen alacsony hőmérsékleten, például —40 °C és —10 °C között tartjuk a reakcióelegyet. Az így keletkező iminohalogenidet egy alkohollal 55 reagáltatjuk, amikor a megfelelő iminoéter keletkezik. Az alkohol legfeljebb 12 szénatomos alifás vagy ariialkohol, például metanol, etanol, propanol, amilalkohol, butanol, benzilalkohol, 2-feniletanol stb. A reakciót előnyösen bázis jelenlétében (sav-60 akceptor) végezzük, a bázis például tercier amin lehet. így vagy ebben a reakciólépésben, vagy az észterezési vagy a halogénező lépésben a reakcióelegyhez hozzáadjuk a megfelelő mennyiségű bázist. Hasonlóan az ezt közvetlenül megelőző lépéshez, a 65 reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, például 3
