166107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás d1-2, 3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo-(2,1-b) tiazol és savaddiciós sói előállítására
11 lünk, majd 0,136 g nátriumformiátot adunk hozzá és az elegyet melegítjük. A képződő oldathoz 0,4 ml benzilkloridot adunk, majd 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. További 0,2 ml benzilkloridot adunk hozzá és az oldatot még egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot 25 °C-ra hűtjük, 10 ml vízzel hígítjuk, majd előbb 10 ml és utána 3 ml metilénkloriddal mossuk. A vizes fázist 18 n nátriumhidroxid-oldattal pH =12 értékre lúgosítjuk és előbb 10 ml, majd 3 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és 40 °C-on/ 15 Hgmm szárazra pároljuk. A maradékot 3,0 ml acetonban oldjuk és az oldatot tömény sósavval pH = 2 értékre savanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük, 2X3 ml acetonnal mossuk, szobahőmérsékleten szárítjuk és etanolból kristályosítjuk. A kapott tetramisolehidroklorid 258—260 °C-on olvad. Kitermelés: 25,8%. A kiindulási anyagként felhasznált amino-származékot a következőképpen állíthatjuk elő: 5,25 g 3-(2-fenil-acetil-amino-2-fenil-etil)-tiazolidin-2-tiont 100 ml etanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben oldunk és az oldatot 100 ml 5 n sósavhoz adjuk. A képződő diszperziót 66 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyet leszűrjük, a szűrőn levő szilárd anyagot 2X10 ml acetonnal mossuk és 60 °C-on szárítjuk. A kapott 3-(2-amino-2-fenil-etil)-tiazolidin-2-tion-hidroklorid 220—222 °C-on olvad. 18. példa 0,268 g 3-(2-formilamino-2-fenü-etil)-tiazolidin-2-tion és 0,20 ml benzilklorid elegyét bensőséges keverés közben 3 percen át 200 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 2,0 ml etiléndikloriddal kezeljük. A kapott elegyet leszűrjük, a szűrőn levő szilárd anyagot 5 ml acetonnal mossuk és szobahőmérsékleten szárítjuk. A kapott tetramisole-hidroklorid etanolos átkristályosítás után 258—260 °C-on olvad. Kitermelés: 79,5%. A kiindulási anyagként felhasznált formamidot a következőképpen állíthatjuk elő: 1,38 g 3-(2-amino-2-fenil-etil)-tiazolidin-2-tion-hidrokloridot 12,5 ml hangyasavban oldunk, miközben 0,34 g nátriumformiátot adunk hozzá és az elegyet 40 °C-ra melegítjük. Ezután 4,15 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, az oldatot 5 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a keverést 2 órán át folytatjuk. Az oldatot 30 ml vízzel hígítjuk, a kiváló szilárd anyagot leszűrjük, 2X20 ml vízzel mossuk és 60 °C-on szárítjuk. A terméket toluol és etanol 7:3 arányú elegyéből kristályosítjuk. A kapott 3-(2-formilamino-2-fenil-etil)-tiazolidin-2-tion 186—188 °C-on olvad. 12 19. példa 198,5 mg 2-etiltio-3-(2-fenil-acetü-ammo-2-fenil-etil)-4,5-dihidro-tiazolium-fluoroborátot 2 ml 5 aceton és 10 ml víz elegyében oldunk. Az oldat pH-ját 0,1 mólos nátriumhidroxid-oldat segítségével 9,5-re állítjuk be és ezen az értéken tartjuk. 15 perc múlva az oldat pH-ját 0,1 mólos sósavval 5,0 értékre állítjuk be és az oldatot 10 4X60 ml kloroformmal mossuk. A vizes oldat pH-ját 0,1 mólos nátriumhidroxid-oldattal 10,5-re állítjuk be és az oldatot 3X60 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktokat Whatman If féle fáziselválasztó 15 papíron átszűrjük, 50 °C-on/l2 Hgmm szárazra pároljuk és a színtelen gumiszerű maradékot 1 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot dietiléteres sósavval megsavanyítjuk, egy éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk, a kiváló tetramisole-hid-20 rokloridot leszűrjük és 40 °C-on megszárítjuk. Az izolált termék infravörös spektruma a tetramisole-hidroklorid hiteles mintájával azonos. Kitermelés: 43,0%. A kiindulási anyagot a 16. példában ismerte-25 tett eljárás szerint állítjuk elő. Szabadalmi igénypontok,: 30 l. Eljárás dl-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo-[2,l-b]tiazol és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (I) általános képletű vegyületet — 35 mely képletben Ph jelentése fenil-csoport és R1 jelentése hidrogénatom vagy — COR 2 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 5 szénatomos alkil-csoport, fenil-csoport vagy legfeljebb 10 szénato-40 . mos fenilalkil-csoport — valamely alkilezőszerrel, éspedig trietiloxóniumfluoroboráttal vagy valamely R3 X általános képletű vegyülettel reagáltatunk —, ahol R3 jelentése legfeljebb 12 szénatomos alkil-csoport, legfeljebb 45 5 szénatomos alkenil-csoport — kivéve a vinil-csoportot, vagy legfeljebb 10 szénatomos fenilalkil-csoport és X jelentése halogénatom vagy —O—S02R 4 vagy —O—S0 2 OR 5 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése 50 legfeljebb 5 szénatomos alkil-csoport, fenilvagy tolil-csoport és R5 jelentése legfeljebb 5 szénatomos alkil-csoport, mimellett amenynyiben R3 X általános képletű reagensként R3 0—S0 2 OR 5 általános képletű vegyületet al-55 kalmazunk, R3 és R 5 azonos és legfeljebb 5 szénatomos alkil-csoportot képvisel; vagy b) valmely (II) általános képletű vegyületet 50— 200 °C-on melegítünk, adott esetben szerves oldószerben, vagy valamely (II) általános kép-60 létű vegyület —, mely képletben Ph, R1 és R3 jelentése a fent megadott és X — jelentése fluorobarát-ion vagy X-nek megfelelő ion, ahol X jelentése a fent megadott vizes, vagy nem-vizes oldatának pH-ját 4 és 14 közötti 65 értékre állítjuk be, 6
