166069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-brómmetil-7-imidazolidinil-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
11 juk és vízzel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük és bepároljuk, desztillációs maradékként gumiszerű anyagot kapunk. Ezt azeotrop desztillációval etilacetáttal szárítjuk. Az így 'kapott terméket a lehető legkisebb mennyiségű etilacetátban oldjuk, majd „Skellysolve B"-vel hígítjuk, amikor 188 mg súlyú, 124 C°-on bomlás közben olvadó anyagot kapunk. Analízis: C2iH2oBrCl3N406 S-fre vonatkoztatva: számított: C = 39,29; H = 3,14; NF=8,73%; mért: C = 39,87; HP=3,99; N = 8,42%. Halogén = 3,454%. Az így előállított vegyületet használjuk az 1. példa a) és c) pontja szerinti eljárásban a szabad sav helyettesítésiére, a 7-(D^-ainino-a-fenÜHacetamido)-3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-ém-4Hkarbonsav szintézisekor. 3. példa: a) A 7-(D-2,2-dimetil-3-nitrozo-5-oxo-4-fenil-imidazolidinrl-il)-3^metil-cef-3-ém-4-k]arbonsav (N-nitrozohetacefalexin) előállítása cefalexinből 100 ml vízben 10 g (0,03 mól) 7-(DiCHamiino-tG^feniiaoetamidoJ-S-metil-cef-S-ém-^karbonsavat (cefalexin) elegyítünk, ós az oldathoz addig adunk 10%-os nátriutmhidroxidoldatot, míg pH-ja 8,8 nem lesz. Ehhez laz oldathoz 40 ml acetonit adunk és egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldat bepárlása után visszamaradó hetacefalexint, amely habzó, lamorf anyag, 200 ml vízben oldjuk, az oldat pH-ját 6 n sósavval 2-re állítjuk be és 200 ml etilacetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután jégfőrdőben 5 C° hőmérsékletre hűtjük és 1,6 g (0,024 mól) nátriumnitritet adunk hozzá. Fél órán át történő keverés után elkülönítjük az etüacetátot, ezt vízzel mossuk és csökkentett nyomáson, olajos termékig desztilláljuk. Ezt éterrel kicsapjuk, így amorf, szilárd halmazállapotú 2,5 g súlyú N-nitrozohetaoefalexint kapunk. Ha a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, kristályos termékként újabb 1,2 g terméket különíthetünk el. A két frakciót egyesítjük és etüaoetátból és éterből kikristályosítjuk. így 3,2 g végterméket kapunk. Analitikai mérésekre forró metanolból kismennyiségű mintát kristályosítunk, amikor 158—160 C° olvadáspontú anyagot kapunk. Analízis: Cjg^oN^sS-V2 H20-ra vonatkoztatva : számított: C = 53,73; H = 4,74; N'= 13,17%; mért: C = 53,90; H = 4,96; N•= 13,48%. A termék infravörös spektruma (KBr): 2500— 3500 cm-"1 (karboxil—OH), 1780 (/3-laktám— O O II II —C—N), 1720 és 1730 (imidazolidinon—C—N és karboxil—CO), 700 (C6H 5 ). 12 A termék mágneses magrezonancia spektrum (DMSO d6 ): 7,31 (S, 5, C 6 H 5 —), 5,68 (S, 1, > CH—N), 5,55 (d, 1, J = 4,5 cps, NCHCO), 5,15 (d, 1, J=4,5, NCHS), 2,9—3,6 (m, 2, 5 SCH2 < ), 1,8—2,3 (m, 9, CH3CH3CN és CH3 <). b) A IX képletű 7-(D-2,2-dimetil-3-nitrozo-5--oxo-4-feniHmidazolidin-l-ü)-3-metil-cef-10 -3-ém-4Jkarbonsav-l-oxid előállítása 500 mg (0,013 mól) 7-(D-2,2-dimetil-3-nitrozo-5-oxo-4-fenil-iimidazolidin-l-il)-3-metil-cef-3--ém-44sarbonsavat 20 ml vízben oldunk és az 15 oldat pH-ját 1%1-os nátriumhidroxid oldattal 6-ra állítjuk be. Ezután 300 mg (0,014 mól) nátriummetaperjodátot adunk hozzá és egy éjszakán át keverjük. Reggel szűrjük a reakcióelegyet, a szűr let pH-ját néhány csepp tömény 20 sósavval 2-re állítjuk be. A kivált szilárd halmiazállapotú terméket elkülönítjük és aceton^ víz elegyéből kikristályosítjuk, amikor 420 mg, 188 C° olvadáspontú (bomlik) terméket kapunk. Ez kristályos 7-(D-2,2-dimetil-3-nitrozo-5-oxo-4-25 -fenil-imidazolidin-l-il)-3-metil-cef-3-ém-4^karbonsav-1-oxid. Analízis: C49H20N4O6S • CH3COH3 -<ra vonatkoztatva : 30 számított: C = 53,87; H = 5,34; N= 11,42%; mért: C = 53,61; H = 5,37; N^= 11,42%. A termék mágneses magrezonancia spektruma 35 (DMSO—d) (5 ppm 5): 7,1—7,5 (m, 5, C6 H 5 ), 5,9 (d, 1, C7 -H), 5,7 (s, 1, C 6 H 5 CH), 4,8 (d, 16, 1, C6 H), 3,3—4,3 (AN, S—CH2—), 1,9—2,2 [m, 16, (CH3 ) 2 -C— CH 3 —0=(CH 3 ) 2 C=0]. 40 A termék infravörös spektruma: 3100—3600 . cm"1 (karboxil—OH), 1810—1785 (/3-laktám C= =0), 1710—1730 karboxil C=0, imidazolidinil C=0), 1695 (aceton C=0), 1030 (szulfoxid), 700 (fenil). c) A X képletű 7-(D-2,2-dimetil-3-nitrozo-5--oxo-4-feniHmidazolidin-l-il)-3-jbrómmetil-cef-3-ém-4-faaHbonsav-l-oxid előállítása 50 900 mg (0,0022 mól) szulfoxidszárnlazékot 50 ml metilénkloridban oldunk, az oldathoz 218 mg (0,0022 mól) trietilamint és 236 mg (0,0022 mól) trimetilszililkloridot adunk. A/2 órán át kever-55 jük az elegyet, majd jégfürdőben 10 C° hőmérsékletre hűtjük. A lehűtött oldathoz 388 mg (0,0022 mól) N-brómszukdnimidet adunk, az elegyet 2 órán át fehér fénnyel megvilágítjuk. A metilénkloridot desztillációval elkülönítjük, a 60 desztillációs maradékot vízzel kicsapjuk, a terméket összegyűjtve 425 mg 7-(D-2,2-dimetil-3--nitrozo^5-i oxo-4-fenil-imidazolidin-l-il)-3-brómmetil-cef-S-éim^-karbonsav-l-oxidot kapunk, amely 110 C° hőmérsékleten bomlás közben ol-65 vad. 6
