166035. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2'-fluor-bifenil-származékok előállítására
5 166035 6 Antiexszudatív hatás patkány karragenin-ödéma, p.o. ED3S mg/kg Terápiás index Anyag Antiexszudatív hatás patkány karragenin-ödéma, p.o. ED3S mg/kg Akut toxicitás patkányon LD50 p.o. mg/kg Fekélyt okozó hatás patkányon p.o. ED50 mg/kg toxikus és antiexszudatív hatás viszonya LDs0 /ED 3 s fekélyt okozó és antiexszudatív hatás viszonya EDS0 /ED 3S A 22 682 50 31,0 2,3 B 42 1670 70 39,8 1,7 C 30 1340 130 44,7 4,3 F 69 864 106 12,5 1,5 Az A, B és C vegyületek gyulladást csökkentő hatása felülmúlja az ismert D, E és F vegyületekét. Az új vegyületek toxicitása és fekélyt okozó hatása nem növekszik olyan mértékben, amint ezt a gyulladást csökkentő hatás növekedése alapján várhatnánk. Az ebből következő lényegesen előnyösebb terápiás indexek az új vegyületek sokkal előnyösebb terápiás szélességét eredményezik. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. 1. példa 2-(2'-Fluor-4-bifenüil)-propén a) 2-(2-Fluor-4-bifenilil)-2-propanol 7,2 g (0,3 mól) magnéziumporból és 42,6 g (0,3 mól) metiljodidból készült Grignard-vegyülethez 200 ml vízmentes éterben keverés és hűtés közben részletekben 42,9 g (0,2 mól) 4'-(2-fluorfenil)-acetofenont (op. 85-86 C°) adunk. A hozzáadás után még 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd jéggel és ammóniumkloriddal megbontjuk, és az éteres réteget leválasztjuk. Az éteres oldatból az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó sűrűn folyó karbinolt további tisztítás nélkül feldolgozzuk. Kitermelés 43,5 g (94,5%). A karbinol állás közben megszilárdul, és petroléter és diizopropiléter elegyéből átkristályosítva olvadáspontja 51-53 C°. b)2-(2'-Fluor-4-bifenilil)-propén 43,5 g (0,189 mól) nyers 2-(2'-fluor-4-bifenilil)-2-propanolt 200 ml toluolban 25 g káliumhidrogénszulfáttal vízleválasztó feltét időszakos bekapcsolásával olajfürdőn addig melegítünk, amíg a víz kiválása megszűnik. A toluolos oldatot leöntjük, és vízzel mossuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot vákuumban desztilláljuk. Forráspontja 0,1 Torr nyomáson 110-115 C°. A desztillátum kristályosan megszilárdul, és etanolból átkristályosítva olvadáspontja 55-56 C°. Kitermelés 27 g (67,5%). 2. példa 20 2-(2'-Fluor-4-bifenilil)-propén 4,6 g (0,02 mól) 2-(2'-fluor-4-bifenilil)-2-propanolt 100 ml vízmentes toluolban 0,2 g p-toluolszulfonsawal vízleválasztó bekapcsolása mellett olajfürdőn 15 percig visszafolyatás közben forralunk. A toluolos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradt maradék egy idő múlva megszilárdul, és metanolból átkristályosítva olvadáspontja 54-55 C°. Kitermelés 2,6 g (61,3%). 25 30 35 3. példa 2-(2'-Fluor-4-bifenilil)-propén Készül a 2. példában leírt módon, de 0,2 ml tömény kénsav felhasználásával. Kitermelés 2,8 g 40 (66%) cím szerinti vegyület. Olvadáspontja 54-55 C°. 45 4. példa 2-(2'-Fluor-4-bifenilil)-propén Készül a 2. példában leírt módon, de 0,2 ml 89%-os foszforsav felhasználásával, és 60 percig 50 visszafolyatás közben forraljuk. Kitermelés 3,6 g (84,8%). Olvadáspontja 55-56 C°. 55 5. példa 2-(2'-Fluor-4-bifenilil)-propén 4,6 g (0,02 mól) 2-(2'-fluor-4-bifenilil)-2-propa-60 nolt 50 ml ecetsavanhidriddel 2 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk, majd az oldatot 300 ml vízhez adjuk, körülbelül 1 óra múlva a kivált terméket leszívatjuk, és vízzel mossuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja metanolból átkris-65 tályosítva 55-56 C°. Kitermelés 3,3 g (77,8%). 3
