166024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szilikonkaucsukból készült gyógyszerhatóanyag-hordozót tartalmazó készítmények előállítására

3 166024 4 Továbbá alkalmaznak szobahőmérsékleten térhálósító adagolása után, szilárdító katalizátorok jelenlétében, légnedvesség belépésekor elasztomerré váló RTV (room temperature vulcanizing -szobahőmérsékleten vulkanizálható) típusú szilárd, 5 hidroxil-végcsoportú organopolisziloxánokat. Jellegzetes szilárdító katalizátorok a karbonsavak fémsói, előnyösen a cinksók, mint például a cinkoktanoát és a cink (II)-etilbenzoát. Ezenkívül alkalmaznak úgynevezett egykom- 10 ponensű szilikonkaucsuk-anyagokat, melyek szobahőmérsékleten a levegőnedvesség hatására további adalék nélkül megszilárdulnak. Ezek az egykomponensű anyagok főként két aciloxi-végcsoportú, például acetoxi-végcsoportú organopoli- 15 sziloxánt tartalmaznak, melyek levegőnedvesség hatására trifunkciós sziloxánegységek képződése közben hidrolizálnak és a polimerizátumban az elasztomerek képződése során térhálósítóként hatnak. Ezeknek az organopolisziloxánoknak elő- 20 állítása a 2 927 907, 3 035 016 számú USA-beli és a 798 669 és 804 199 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás szerint történik. Ezeket a polisziloxán-elasztomereket lineáris organopolisziloxánokból nyerik hővel történő ke- 25 ményítéssel, majd előreformázva vulkanizálják gyógyszerhatóanyag-hordozók előállítására. Az organopolisziloxán vulkanizálása a gyógyszerhatóanyaggal együtt az ismertetett esetekben nem lehetséges, mivel a rendkívül magas vulkanizálási 30 hőmérséklet és a peroxidkatalizátorok alkalmazása a gyógyszerhatóanyagot majdnem kivétel nélkül instabillá teszi. A szilikonkaucsukból készült kapszulaformájú gyógyszerhatóanyag-hordozók az irodalomból jól 35 ismertek [Folkman és Long, JSR, Vol. VI., No. 3. 139-142 (1966), Dzuik és Cook, Endocrinology 78, 208-211 (1966), Sundaram és Kind, Steroids 12 (4) 517-524 (1968), Kratochvil és munkatársai, Steroids, 15 (4) 505-513 (1970), Croxatto 40 és munkatársai, Amer. J. Obstet. Gyn. 105, 1135-1138 (1969)]. Ezeket a gyógyszerhatóanyag-hordozó szilikonkaucsuktömlőket a gyógyszerhatóanyaggal meg- 45 töltik, majd leragasztják. A leragasztáshoz szokásos módon szobahőmérsékleten megszilárduló egykomponensű szilikonkaucsuk-anyagot alkalmaznak. Az ilyen jellegű, az 1912 343 számú NSZK-beli közzétételi iratban ismertetett kapszulák nem 50 állíthatók elő azonban nagyobb számban és kifogástalan minőségben. Ezeknek a szilikonkaucsukból előállított, RTV-szilikonragasztóval leragasztott kapszuláknak az a hátrányuk, hogy a hordozóanyagból a kívánt 55 mértékű és hosszantartó, szabályozott gyógyszerhatóanyag-leadást nem teszik lehetővé. Az alkalmazás ideje alatt a kapszula belsejében csökken a gyógyszerhatóanyag-töltetnek a nagysága és egyidejűleg a viszonylagosan egyenetlen gyógyszer- 60 hatóanyag-leadás arányának csökkenése is megfigyelhető. Az egyenetlen gyógyszerhatóanyagleadás ténye feltehetően abból következik, hogy két különböző szerkezetű szilikonkaucsuk-típus van együtt, mint gyógyszerhatóanyag-hordozó. Szokásos 65 módon RTV-szilikon-ragasztót alkalmaznak, mely szobahőmérsékleten és levegőnedvesség hatására ecetsav lehasadása közben szilárdul meg. A vulkanizálásból mellékterméktermékként kiváló ecetsav a gyógyszerhatóanyagokkal nem kívánatos reakcióba léphet. A leírt gyógyszer-kapszulák további hátránya, hogy a szilikon-elasztomer-hordozóanyag a ragasztási helyeken rossz mechanikai tulajdonságokat mutat. Az RTV-szilikonkaucsuk egykomponensű anyagrendszer egyedüli alkalmazása azért nem ajánlatos, mivel ezeket a gyógyszerhatóanyag-hordozókhoz szükséges rétegvastagságban nem vulkanizálhatjuk mérhető ideig, a vulkanizációs folyamat gyógyászatilag nem elfogadott melléktermékei a vulkanizátumnak nem kívánt tartós tapadását okozzák és a gyógyszerhatóanyagok ezeknek a melléktermékeknek jelenlétében gyakran instabilak lesznek. A szobahőmérsékleten elasztomerekké keményedő szilikonkaucsuk-kétkomponensű anyagokból (RTV-típusok) a mátrixelv szerint felépített gyógyszerhatóanyag-hordozókat technikailag egyszerűen, azonban nem kedvező formában állíthatók elő, mivel az RTV-szilikonkaucsuk-kétkomponensű anyagrendszer csak levegőnedvesség jelenlétében szilárdul elasztomerekké. Ezenkívül sok, vulkanizálás-siettetőként használatos karbonsav-fémsó és ugyanígy a velük előállított RTV-vulkanizátum az élő szervezetre mérgező hatású. A szilikorikaucsukból készült vulkanizátumokat a 20 és 90 Shore A keménységű tartományban állíthatjuk elő. Ismeretes, hogy a 45-70 Shore A keménységű vulkanizátumok mutatják a legkedvezőbb tulajdonságokat. Az RTV-szilikonkaucsuk-kétkomponensű anyagból kapott elasztomerek azonban csak 27-28 Shore A keménységűét Már enyhe középerősségű mechanikai igénybevétel is széttördeli az RTV-vulkanizátumból készített gyógyszerhatóanyag-hordozót. A hordozó eredeti alakjának elvesztése következtében a hordozóanyagból a gyógyszerhatóanyag nem kívánatos, siettetett szabaddá válása lép fel. Továbbá az RTV-szilikonkaucsu-alapú, nagytérfogatú gyógyszerhatóanyag-hordozók a szervezetben hajlamosak a depolimerizációra, mely az egész hordozó csökkentett mechanikai szilárdságát eredményezi. A mechanikai tulajdonságok javítására az elasztomerekben olykor aktív töltőanyagokat, mint például nagy diszperzitásfokú szilíciumdioxidot szuszpendálnak. A töltőanyagok azonban gyakran adszorbeálják a gyógyszerhatóanyagot és ily módon csökkentik a hordozóanyagból való gyógyszerhatóanyag-leadás szabályozottságát. Az RTV-vulkanizátumokból való gyógyszerhatóanyag-leadás a melegen készített szilikonkaucsuk-meleg-vulkanizátumok anyagleadásához viszonyítva gyakran olyan nagy sebességgel történik, hogy az egyenletes gyógyszerhatóanyagleadású, hosszú idejű kezelésre szolgáló gyógyszerhatóanyag-hordozó formálása már nem is lehetséges. összefoglalva: a fentiekben megadott irodalmi hivatkozások szerinti eljárások hátránya, hogy a gyógyszerkészítmény nem dolgozható egybe a hordozóval, a hatóanyag nem keverhető bele a szilikonkaucsuk-elasztomerekbe. A peroxid, például 2