166023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített 5-fenil-7-halogén-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ON-4-oxid származékok előállítására
3 166023 4 hidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-származékoknak— ahol Rí, R2 , R4, A és B jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R5 pedig hidrogénatomot vagy acilcsoportot képvisel — a szintézise során kiindulási anyagként is. Az új (II) általános képletű vegyületek előállítása a találmány értelmében különféle módszerekkel történhet. Az egyik lehetséges eljárásmód szerint az oly (II) általános képletű benzodiazepin-4-oxidok, amelyek képletében B oxigénatomot vagy szulfonilcsoportot képvisel R1.R2.R4 és A jelentése pedig a fentivel egyező, oly módon állíthatók elő, hogy valamely (IV) általános képletű benzodiazepin-származékot — ahol R1( R 2 , R 4 , A és B jelentése a fentivel egyező — vagy ennek savaddíciós sóját valamely oxidálószerrel reagáltatjuk. Ezt a reakciót általában valamely oldószer jelenlétében folytatjuk le. Az oldószer megválasztása függ az alkalmazott oxidálószer fajtájától, az alkalmas oldószerek példáiként a víz, ecetsav, aceton, kloroform, diklórmetán, diklóretán, széntetraklorid, éter, benzol, toluol, xilol, dioxán, tetrahidrofurán vagy hasonlók, vagy pedig ezek elegyei említhetők. Oxidálószerként ehhez az eljáráshoz például hidrogénperoxid, szerves persavak, valamint hidrogénperoxidból és valamely szerves savból vagy savanhidridből álló elegyek alkalmazhatók. Az e célra alkalmas szerves persavak példáiként a perecetsav, perhangyasav, perbenzoesav, m-klór-perbenzoesav, monoperftálsav, monopermaleinsav, trifluor-perecetsav, perpropionsav, pervaj sav, mono-perborostyánkősav és hasonlók említhetők. A reakciót szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten folytathatjuk le, bár adott esetben dolgozhatunk a szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten is. A fenti meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű benzodiazepin-4-oxidok előállíthatók továbbá oly módon is, hogy valamely (V) általános képletű 1-helyettesítetlen benzodiazepin-4-oxidot - ahol Rj és R2 jelentése a fentivel egyező - valamely (VI) általános képletű alkohol — ahol R4, A és B jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — egy reakcióképes észterével reagáltatunk. A (VI) általános képletű alkoholok ilyen célra alkalmas reakcióképes észtereinek példáiként a halogénhidrogénsav-észterek, mint a kloridok, bromidok és jodidok, továbbá a szulfonsavészterek, mint a metánszulfonát, p-toluolszulfonát, béta-naftalinszulfonát vagy triklórmetánszulfonát említhetők. A reakciót oly módon folytathatjuk le, hogy az (V) általános képletű vegyületet valamely alkalikus szer jelenlétében elegyítjük a (VI) általános képletű vegyület egy reakcióképes észterével, vagy pedig előbb az (V) általános képletű vegyületet valamely alkalikus szerrel reagáltatjuk és az így képezett fémsót elegyítjük azután a (VI) általános képletű vegyület reakcióképes észterével. Az említett reakciók lefolytatására alkalmas alkalikus szerek példáiként az alkálifémhidridek, mint amilyen a nátriumhidrid, lítiumhidrid és hasonlók, alkálifémhidroxidok, mint a nátriumhidroxid, káliumhidroxid és hasonlók, alkálifémamidok, mint a nátriumamid, káliumamid és 5 hasonlók, alkálifém-alkilvegyületek, mint a butillitium és hasonlók, alkálifém-fenilvegyületek, mint a fenillítium, alkálifém-alkoholátok, mint a nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-terc-butoxid és hasonlók említhetők. A reakciót általában vala-10 mely szerves oldószerben vagy oldószerelegyben folytatjuk le. Oldószerként erre a célra például benzol, toluol, xilol, dimetilformamid, dimetilacetamid, difenilészter, diglim, dimetilszulfoxid, metiletilketon, N-metil-pirrolidon és hasonlók, va-15 lamint ezek elegyei alkalmazhatók. A reakciót a szóbahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytathatjuk le, adott esetben a légkörinél nagyobb nyomáson is dolgozhatunk. 20 Az oly (II) általános képletű benzodiazepin-4-oxidok, amelyek B-helyén szulfinil- vagy szulfonilcsoportot tartalmaznak, előállíthatók oly módon is, hogy valamely (VII) általános képletű 25 benzodiazepin-származékot - ahol Rí, R2 , R4 és A jelentése a fentivel egyező, m = 0 vagy 1 - valamely oxidálószerrel reagáltatunk. ~ Olyan esetekben amikor a (VII) általános képletbe m = 0, az oxidáció termékeként oly (II) 30 általános képletű vegyületet kapunk, amelyben B szulfinil- és/vagy szulfonilcsoportot képvisel» az ilyen esetekben oxidálószerként például az alább említendő vegyületek valamelyike alkalmazható1 . Az olyan (VII) általános képletű vegyületek 35 oxidálása esetén, amelyekben m = 1, termékként B helyén szulfonilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet kapunk. Az említett reakciókhoz oxidálószerként például hidrogénperoxid, ózon, krómsav, salétromsav, valamely szerves per-40 sav, mint a perhangyasav, perecetsav, perbenzoesav, m-klór-perbenzoesav vagy hasonlók, nátriumperjodát, káliumperjodát, szeléndioxid, káliumperszulfát, ólomtetraacetát, mangándioxid vagy ruténiumtetroxid alkalmazható. A reakciót elő-45 nyösen valamely oldószer jelenlétében folytatjuk le. Az oldószer megválasztása általában függ az alkalmazott oxidálószer fajtától, az alkalmas oldószerek példáiként a víz, kloroform, széntetraklorid, aceton, ecetsav, hangyasav, kénsav, piridin, 50 dioxán, benzol, toluol, éter, etilacetát, metanol, etanol és hasonlók, vagy pedig ezek elegyei említhetők. Az alkalmazandó reakcióhőmérséklet is függ az oxidálószer fajtájától. 55 Ha olyan (II) általalános képletű vegyületet akarunk előállítani, amelynek képletében B szulfinilcsoportot képvisel, R,, R2, R4 és A jelentése pedig a fentivel egyező, akkor az említett oly (VII) általános képletű vegyületet, amelyben 60 m = 0, célszerűen szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten oxidáljuk. Ha B helyén szulfonilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor az oxidációt szobahőmérsékleten vagy ennél maga-65 sabb hőmérsékleten folvtatjuk le. 2
