166023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített 5-fenil-7-halogén-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ON-4-oxid származékok előállítására

5 166023 6 A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeit a 306 734, 306 040 306 026 sz. osztrák szabadalmi leírások ismertetik. A (II) általános képletnek megfelelő benzodiazepin-származékok és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóik a gyógyászatban parenterális vagy orális úton adhatók be, e vegyületek terápiás adagolása és az adott esetben alkalmazandó gyógyszer-alak az esetenként változó egyéni szükségleteknek megfelelően választandó meg. A gyógyászati célokra szolgáló készítmények szilárd vagy folyékony alakokban, mint tabletta, drazsé, kapszula, szuszpenzió, oldat, elixír vagy hasonlók alakjában készíthetők el. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. Megjegyzendő, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa 0,2 g l-03-metoxietil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 10 ml diklórmetánnal készített oldatához 0,17 g 75%-os tisztaságú m-klór-perbenzoesavat adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 7 óra hosszat keverjük. Ezután 10 ml vizes 10%-os káliumjodid-oldatot és 10 ml vizes 10%-os nátriumtioszulfát-oldatot adunk a reakcióelegyhez, majd ezt az elegyet diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános oldatot vizes 10%-os nátriumkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, azután vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot izopropilalkoholból kristályosítjuk és ugyanebből az oldószerből még egyszer átkristályosítjuk. Dy módon 1 <j3-metoxietil)-5-fenil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxidot kapunk, amely 137-138 C°-on olvad. Hozam: 94%. 2 példa Az 1. példában leírttal egyező módon dolgozunk, de kiindulóanyagként az l-(|3-metoxietil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on helyett egyenértékű mennyiségű l-(j3-n-propoxietil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont alkalmazunk, ily módon termékként l-(J3-n-propoxietü)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxidot kapunk, amely 169-170 C°-on olvad. Hozam: 91%. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelően helyettesített kiindulóanyagok egyenértékű mennyiségeinek felhasználásával az alább felsorolt további hasonló vegyületeket is, 90% és 96% közötti hozammal: l-0S-etoxietil>5-(o-tolil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid, op.: 118-119 C°. l-(^-n-butoxietil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid, op.: 163-164 C°. l-(j3-butoxietil>5-(o-fluorfenil)-7-klór--1,3-dihidro-ÍH-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid, op.: 111-112 C°. l-(metoximetil)-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l,3-5 -dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid, op.: 150-151 C°. l-(£-fenoxietÜ>5-fenil-7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid, op.: 238-239,5 C°. 10 l-(ß-fenoxietil)-5-(o-fluorfenil)-7-klor-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid, op.: 187-188 C°. l-G3-benziloxietil)-5-fenil-7-klór-1,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid, 15 op.: 155-156 C°. l-(0-benzÜoxietü)-5-(o-fluorfenii)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid, op.: 123-124 C°. l-6-allüoxietü)-5-fenü-7-klór-l,3-dihidro-20 -2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid, op.: 138-139 C°. l-03-aMoxietü)-5-(o-fluorfenil>7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid, op.: 108-110 C°. 25 1 -[J3C3'-metoxietoxi>etil]-5-fenil-7-klor-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid, op.: 132-133 C°. l-03-metÜszulfonÜetil)-5-fenil-7-klór-1,3--dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid, 30 op.: 214-215 C°. l-[|3-(a'-tetrahidropiraniloxi)-etil]-5-(o-fluorferul)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on-4-oxid, op.: 145—146 C°. l-(0-n-propoxietfl)-5-(o-fluorfenil)-7-klór-35 -l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-oxid, op.: 135-136 C°. l-metilszulfonilmetil-5-(o-fluorfenil)-7--klór-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid, op.: 155-157 C°. 40 l-(0-metilszulfonil-etil)-5-(o-íluorfenil)-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid, op.: 182-183 C°. 45 3. példa 2,0 g l-0J-metilszulfíniletil)-5-fenil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l,4 -benzodiazepin-2-on 100 ml diklórmetánnal készített oldatához 2,5 mól-ekvivalens 50 mennyiségű, 75%-os tisztaságú m-klór-perbenzoesavat adunk és az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. Ezután 100 ml vizes 10%-os káliumjodid-oldatot és 100 ml vizes 10%-os nátriumtioszulfát-oldatot adunk a reakcióelegyhez, 55 majd ezt az elegyet diklórmetánnal többször extraháljuk. A diklórmetános kivonatokat egyesítjük, vizes 10%-os nátriumkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson el-60 párologtatjuk. A maradékot izopropilalkoholból kristályosítjuk, majd ugyanebből az oldószerből még egyszer átkristályosítjuk. Dy módon l-(metilszulfoniletil)-5-fenil-7-klór-1,3-dihidro-2H-l ,4- b e n z odiazepin-2-on-4-oxidot kapunk, amely 214—215 C°-on 65 olvad. Hozam: 88%. 3