165990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 3-(2-hidroxi-3-amino-propoxi)-1-izoindolinonok előállítására

165990 9 10 10. példa 17,4 g 3-(2,3-epoxi-propoxi)-2-(6-metil-3-piridazinil)-l-izoindolinonnak 87 ml izopropilaminnal készült oldatát visszafolyatás közben 26 óra hosszat 5 forraljuk. Ezután a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt olajat 400 ml etilacetátban oldjuk, és a kapott oldatot 4 cm átmérőjű, oszlopban 400 g kovasavgélen átszűrjük. Ezután sorban 1200 ml tiszta etilacetáttal, io 3 200 ml 95:5 térfogatarányú etilacetát-metanol eleggyel, 1 600 ml 90 :10 térfogatarányú etilacetát-metanol eleggyel, 1 200 ml 80 : 20 térfogatarányú etilacetát-metanol eleggyel eluálunk. Mindezeket az eluátumokat kiontjuk. Ezután 2 800 ml 15 80 :20 térfogatarányú etilacetát-metanol eleggyel, majd 1 600 ml 50 : 50 térfogatarányú etilacetátmetanol eleggyel eluálunk. Ezeket az eluátumokat bepároljuk, és a maradékot 85 :15 térfogatarányú izopropiléter-acetonitril elegyből átkristályosítva 4 g 20 90° -on olvadó 3-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-2-(6-metil-3-piridazinil)-l-izoindolinont kapunk. A kiindulási anyagként használt 110° -on olvadó 3-(2,3-epoxi-propoxi)-2-(6-metil-3-piridazinil)-l-izoin- 25 dolinon a 3. példában leírt módon állítható elő 18 g 3-hidroxi-2-(6-metil-2-piridazinil)-1 -izoindolinonbol, 3,95 g nátriumhidridből és 21 g epiklórhidrinből. A 2-(6-metil-3-piridazinil)-3-hidroxi-l-izoindoli- 30 non előállítására keverés közben és a hőmérsékletet 15° körül tartva 3,64 g káliumbórhidridnek 29 ml víz és 3,8 ml n vizes nátriumhidroxid oldat elegyével készült oldatát hozzáadjuk 21 g 3-metil-6-ftálimido-piridazinnak 105 ml metanollal készült szusz- 35 penziójához. A reakciókeveréket 2 óra hosszat 20°-on tartjuk, majd a kivált terméket szűrőre visszük, és 60 ml metanollal mossuk. Szárítás után 18,4 g 232°-on olvadó 2-(6-metil-3-piridazinil)-3--hidroxi-izoindolinont kapunk. 40 A 3-metil-6-ftálimido-piridazin előállítására 14,8 g ftálsavanhidridet és 10,9 g 3-amino-6-metil-piridazint 74 ml difeniléterben 190° körüli hőmérsékleten 20 percig melegítünk. Ezután a reakciókeveréket 45°-ra hűtjük, és hozzáadunk 25 ml 45 izopropilétert. A kikristályosodó terméket szűréssel elválasztjuk, és 30 ml izopropiléterrel mossuk. Szárítás után 21,5 g 214°-on olvadó 3-metil-6-ftálimido-piridazint kapunk. A 3-amino-6-metil-piridazin W. G. Overend és L. 50 F. Wiggins [J. Chem. Soc. 1947, 239] módszere szerint állítható elő. 11. példa 55 4,7 g 3-(2,3-epoxi-propoxi)-2-(5,6-dimetoxi-fenil)-l-izoindolinon és 27,6 ml izopropilamin 15 ml toluollal készült oldatát autoklávban 100°-on 18 óra hosszat melegítjük. Lehűlés után a reakció- 60 keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 : 50 térfogatarányú 40 ml etilacetátizopropiléter elegyből átkristályosítva 3 g 3-(2-hidr-0 x i -3-izopropilamino-propoxi)-2-(5,6-dimetoxi-fenil)-1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 110°. 65 A kiindulási anyagként használt 142°-on olvadó 3 - ( 2,3 -e p oxi-propoxi)-2-(5,6-dimetoxi-fenil)-1 -izoindolinon előállítására a 4. példában leírt módon járunk el 4,5 g 3-hidroxi-5,6-dimetoxi-2-fenil-l-izoindolinonból, 0,85 g nátriumhidridből és 4,4 g epiklórhidrinből kiindulva. A 205°-on olvadó 3-hidroxi-2-(5,6-dimetoxi-fenil)-l-izoindolinon a 3. példában leírt módon állítható elő 5,7 g N<4,5-dimetoxi-fenil)-ftálimidből és 1,8 g magnéziumforgácsból metanol és telített vizes ammóniumklorid-oldat elegyében. Az N-(4,5-dimetoxi-fenil)-ftálimid előállítására 15 g 4,5-dimetoxi-ftálsavanhidridet és 6,7 g anilint 150 ml ecetsavban 1 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A lehűléskor kikristályosodó terméket szűrőre visszük, és 50 ml izopropiléterrel mossuk. Szárítás után 18,8 g 245°-on olvadó 4,5-dimetoxi-N-fenilftálimidet kapunk. A 4,5-dimetoxi-ftálsavanhidrid G. A. Edwards és munkatársai [J. Chem. Soc. 1925, 195] módszere szerint állítható elő. A 3-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-2-(5,6--dimetoxi-fenil)-l-izoindolinon előállításával analóg módon állíthatók elő a megfelelő kiindulási anyagokból a 3-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-2--(3,4-dimetoxi-fenil)-l-izoindolinon (op. 98-102°) és a 3-(2-hidroxi-3-dimetüamino-propoxi)-2-fenil-l-izoindolinon (op. 135°). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű új szubsztituált 3-(2-hidroxi-3-aminopropoxi)-1 -izoindolinonok és savaddíciós sóik előállítására - ebben a képletben Ar adott esetben egy vagy két azonos vagy különböző halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkóxicsoporttal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenil-, piridil- vagy piridazinil-csoportot jelent, XésY azonosak vagy különbözők lehetnek, és. hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelentenek, és R! és R2

azonosak vagy különbözők lehetnek, és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy a köztük levő nitrogénatommal együtt egy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, adott esetben egy további nitrogénatomot tartalmazó 6-tagú heterociklusos csoportot alkotnak — azzal jellemezve, hogy a)egy II általános képletű amint -ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésűek

— egy III általános képletű izoindolinnal reagáltatunk —ebben a képletben Ar, X és Y a fenti jelentésűek -, vagy b) egy VII általános képletű epoxipropánt — ebben a képletben R^ és R2 a fenti jelentésűekegy IV általános képletű izoindolinszármazék adott esetben in situ előállított alkálifémsójával reagál-5