165990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 3-(2-hidroxi-3-amino-propoxi)-1-izoindolinonok előállítására

7 165990 8 A kiindulási anyagként használt 2-(3-klór-fenil)-3-hidroxi-l-izoindolinon előállítására 150 ml telített vizes ammóniumklorid oldatot hozzáadunk 25,75 g 2-(3-klór-fenil)-ftálimidnek és 8,8 g magnéziumforgácsnak 1 000 ml metanollal készült szuszpenziójához. Visszafolyatás közben való 2 órai forralás és 20°-on való 20 órai keverés után a reakciókeverékhez 10 g aktívszenet adunk, leszűrjük, és a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 500 ml vizet adunk. A kikristályosodó terméket szűrőre visszük, és 200 ml vízzel mossuk. Szárítás után 18,9 g 170°-on olvadó terméket kapunk. Ezt 200 ml etanolból átkristályosítva 11,5 g 172°-on olvadó 2-(3-klór-fenfl)-3-hidroxi-l-izoindolinont kapunk. A 2-(3-klór-fenil)-ftálimid G. Pagani és munkatársai [II Farmaco, Ed. Sei. 23, (5) 448 (1968)] módszere szerint állítható elő. 5. példa . A 3. példában leírt módon eljárva, de 28,5 g 3-(2,3-epoxi-propoxi)-2-(3-metoxi-fenil)-l-izoindolinonból és 142 g izopropilaminból kiindulva etilacetátból való átkristályosítás után 15,7 g 110°-on olvadó 3-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-2-(3--metoxi-feml)-1 -izoindolinont kapunk. A kiindulási anyagként használt halványsárga olajszerű 3-(2,3-epoxi-propoxi)-2-(3-metoxi-fenil)-l-izoindolinon az 1. példában leírt módon állítható elő 20,8 g 3-hidroxi-2-(3-metoxi-fenil)-l-izoindolinonból, 4,3 g nátriumhidridből és 22,6 g epiklórhidrinből. A 3-hidroxi-2-(3-metoxi-fenil)-l-izoindolinon a 776 682 számú belga szabadalmi leírásban közölt módszerrel készül. 6. példa 2,8 g 3-(2,3-epoxi-propoxi)-2-fenil-l-izoindolinon és 8,4 ml terc-butilamin keverékét autoklávban 100°-on 20 óra hosszat melegítjük. Lehűlés után a reakciókeveréket 85 ml vízbe öntjük, és a kiváló terméket 75 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatot 2 ízben 25 ml vízzel, majd 2 ízben 30 ml 0,3 n sósavval mossuk. A kapott savas oldatot 20 ml n nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. A kiváló olajos terméket 2 ízben 35 ml metilénkloriddal extraháljuk, a szerves kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Acetonból való kétszeri átkristályosítás után 1,6 g 125-130°-on olvadó 3<2-hidro xi-3-terc-butilamino-propoxi)-2-fenü- 1-izoindolinont kapunk. 7. példa A 3.. példában leírt módon eljárva, de 7,5 g 3 -(2,3-epoxi-propoxi)-2-(3-trifluormetil-fenil)-l -izoindolinonból és 37,5 g izopropilaminból kiindulva acetonitrilből való átkristályosítás után 5,8 g 125°-on olvadó 3-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-2-(3-trifluormetil-fenil)-1 -izoindolinont kapunk. A kiindulási anyagként használt sárga olajszerű 3-(2,3-epoxi-propoxi)-2-(3-trifluormetil-fenil)-l-izoin-5 dolinon az 1. példában leírt módon állítható elő 16 g 3-hidroxi-2-(3-trifluormetil-fenil)-1 -izoindolinonból, 2,88 g nátriumhidridből és 15 g epiklórhidrinből. A 3-hidroxi-2-(3-trifluormetil-fenil)-l-izoindolinon 10 előállítására 80,9 g N-(3-trifluormetil-fenil)-ftálimidnek 380 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 11,3 g káliumbórhidridnek 93 ml víz és 11,3 min vizes nátriumhidroxid oldat elegyével készült oldatát, miközben a hőmérsékletet 20° 15 körül tartjuk. Ezután a reakciókeveréket 18 óra hosszat 20° körüli hőmérsékleten keverjük, az oldhatatlan terméket szűrőre visszük, és 50 ml etanollal és 100 ml petroléterrel mossuk. Szárítás után 63,9 g 202 C°-on olvadó 3-hidroxi-2-(3-tri-20 fluormetil-fenil)-l-izoindolinont kapunk. Az N-(3-trifluormetil-fenil)-ftálimid G. Pagani és munkatársai [II Farmaco, Ed. Sei. 23, (5) 448 (1968)] módszere szerint állítható elő. 8. példa 8,4 g 3-(2,3-epoxi-propoxi)-2-fenil-l-izoindolinon és 3,6 g 1-metilpiperazin 84 ml vízmentes toluollal 30 készült oldatát visszafolyatás közben 3 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után a reakciókeveréket 2 ízben 50 ml vízzel mossuk, majd a szerves oldatot 55 ml n sósavval és 3 ízben 20 ml vízzel mossuk. A vizes és savas oldatokat egyesítjük, és 55 ml n vizes 35 nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. A kivált olajat 150 ml metilénkloriddal extraháljuk, majd a kapott szerves oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék olajat 20 ml etanolban oldjuk, és a kapott oldatot 40 hozzáadjuk 5,85 g fumársav 80 ml etanollal készült forró oldatához. A lehűléskor kristályosodó terméket szűrőre visszük, és 30 ml etanollal és 40 ml izopropiléterrel mossuk. Szárítás után 14,5 g savanyú 3-[2-hidroxi-3-(4-metfl-l-piperazinil)-prop-45 oxi]-2-fenil-l-izoindolinon-difumarátot kapunk. Ol- • vadáspontja 194°. 9. példa 50 ll,4g 2-(5-klór-2-piridil)-3-(2,3-epoxi-propoxi)-l-izoindolinonnak 57 ml izopropilaminnal készült oldatát visszafolyatás közben 26 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott száraz maradékot 55 20 ml etilacetátból átkristályosítva 10,6 g 107°-on olvadó 2-(5-klór-2-piridil)-3-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-l-izoindolinont kapunk. A kiindulási anyagként használt 123°-on olvadó 2-(5-klór-2-piridil)-3-(2,3-epoxi-propoxi)-l-izoindo-60 linón előállítására 20,8 g 2-(5-klór-2-piridil>3-hidroxi-1-izoindolinonból, 4,2 g nátriumhidridből és 14,8 g epiklórhidrinből indulunk ki. A 2-(5-klór-2-piridil)-3-hidroxiAizoindolinon a 771 493 számú belga szabadalmi leírásban ismer-65 tetett módszerrel készül. 4