165990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 3-(2-hidroxi-3-amino-propoxi)-1-izoindolinonok előállítására
165990 2. példa l,48g nátriumhidridnek (50% ásványolajjal védve) 20 ml vízmentes dimetilformamiddaí készült szuszpenziójához hozzáadjuk 6,75 g 2-fenil-3-hidr- 5 oxi-1-izoindolinonnak 20 ml vízmentes dimetilformamiddaí készült oldatát. A gázfejlődés befejeztével a reakciőkewrékhez 3,8 g 2,3-epoxi-i-izopropilamino-propánt adunk, és a hőmérsékletet 5° körül tartjuk. Ezután a reakciókeveréket még W 24 óra hosszat mintegy 20e -on keverjük, majd 250 ml jeges vízbe öntjük. Az oldhatatlan olajos terméket 3 ízben 100 ml metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatot nátriumszulfálSf szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos is maradékhoz 50 ml étert adunk, az oldhatatlan terméket szűrőre visszük, és 30 ml éterrel mossuk. A szűredéket ezután 60 ml 0,5 n sósavval extra* háljuk. A savas kivonatot dekantálással 20 ml éterrel mossuk, majd 30 ml n vizes nátriumhidroxid 20 oldattal meglúgosítjuk. Az olajos terméket 2 ízben 50 ml éterrel extraháljuk, a kapott oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos terméket 20 ml 1:1 térfogatarányú dietiléter-izopropiléter elegyben oldjuk, 25 a kikristályosodó terméket szűrőre visszük, és 5 ml 1 :1 térfogatarányú dietiléter-izopropiléter eleggyel mossuk. Szárítás után 1,35 g 92°-on olvadó 3-(3-- iz o p ropUamino-2-hidroxi-propoxi)-2-feml-1 -izoindolinont kapunk. 30 A kiindulási anyagként használt 2,3-epoxi-l-izopropilamino-propán előállítására 34,8 g izopropilamint lassan 30° körüli hőmérsékleten hozzáadunk 55,6 g epiklórhidrin és 2 ml víz elegyéhez. A reakciókeveréket 20° körüli hőmérsékleten 2 óra 35 hosszat keverjük, majd a hőmérsékletet tartva lassan hozzáadjuk 28 g nátriumhidroxidnak 50 ml vízzel készült oldatát. A reakciókeveréket még 1 óra hosszat 20° körüli hőmérsékleten keverjük, majd 140 ml vízbe öntjük. Az oldhatatlan olajos 40 terméket 3 ízben 50 ml (éterrel extraháljuk. A kapott oldatot 2 ízben 20 ml vízzel mossuk, 13 g szemcsés káliumhidroxidon szárítjuk, majd bepároljuk. A száraz maradékot csökkentett nyomáson ledesztillálva 5,2 g 2,3-epoxi-l-izopropil- 45 amino-propánt kapunk. Forráspontja 32 Torr nyomáson 62 . 3. példa 50 15 g 2-(4-klór-fenil)-3-(2,3-epoxi-propoxi)-1 -izoindolinonnak és 75 ml izopropilaminnak 250 ml vízmentes toluollal készült oldatát visszafolyatás közben 5 napig forraljuk. Ezután a reakció- 55 keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 60 ml etilacetátból átkristályosítjuk. Szárítás után 13 g 2-(4-klór-fenil)-3-(3-izopropilamino-2-hidroxi-propoxi)-1 -izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 107°. 60 A kiindulási anyagként használt 2-(4-klór-fenil)-3-(2,3-epoxi-propoxi)-l-izoindolinon előállítására 4,85 g nátriumhidridnek (50% ásványolajjal védve) 100 ml vízmentes dimetilformamiddaí készült szuszpenziójához hozzáadjuk 24 g 2-(4-klór-fenil)-3-hidr- 65 oxi-1-ízoindolinonnak 180 ml vízmentes dimetilformamiddaí készült oldatát. A gázfejlődés befejeztével a reakciókeverékhez 25,5 g epiklórhidrint adunk, és 20 óra hosszat 20° körüli hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket 1 750 ml jeges vízbe öntjük, és a kivált olajos terméket 4 ízben ,200 ml metüénkloridda! extraháljuk. A kapott oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat 35 ml izopropanolban oldjuk. A kikristályosodó terméket szűrőre visszük, és 14 ml izopropanollal és - 50 ml izorpopiléterrel mossuk. Szárítás után 17,4 g 90-92-on olvadó 2-(4-klőr-fenil)-3-(2,3--epoxi-propoxi)-l-izoindolinont kapunk. A 2-(4-klór-fenil)-3-hidroxi-l-izoindolinon előállítására 150 ml telített vizes ammóniumklorid-oldatot hozzáadunk 25,75 g 2-(4-klór-fenil)-ftálimidnek és 8,8 g magnéziumforgácsnak 1 000 ml metanollal készült szuszpenziójához. A keveréket visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk, majd 20°-on 20 óra hosszat keverjük, ismét felforraljuk, hozzáadunk 10 g aktívszenet, és melegen szűrjük. A metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljúk, és a maradékhoz 500 ml vizet adunk. A kikristályosodó terméket szűréssel elválasztjuk, és 200 ml vízzel mossuk. Szárítás után 21,8 g 200°-on olvadó terméket kapunk. Ezt 350 ml etanolból átkristályosítva 14,6 g 200°-on olvadó 2-(4-klór-fenil)-3-hidroxi-1-izoindolinont kapunk. A 2-(4-klór-fenil)-ftálimid előállítható G. Pagani és munkatársai módszerével [II Farmaco, Ed. Sei. 23, (5), 448 (1968)]. 4. példa 12 g 2-(3-klór-fenil)-3-(2,3-epoxi-propoxi)-l-izoindolinonnak és 120 ml izopropüarninnak 200 ml vízmentes toluollal készült oldatát 5 napig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a száraz maradékot 65 ml etilacetátból átkristályosítjuk. Szárítás után ll,6g 128°-on olvadó 2-(3--klór-fenil)-3-(3-izopropilamino-2-hidroxi-propoxi)-l-izoindolinont kapunk. A kiindulási anyagként használt 2-(3-klór-fenil)-3-(2,3-epoxi-propoxi)-1 -izoindolinon előállítására 3,96 g nátriumhidroxid (50% ásványolajjal védve) 150 ml dimetilformamiddaí készült szuszpenziójához hozzáadjuk 19,5 g 2-(3-klór-fenil>3-hidroxi-1-izoindolinonnak 125 ml vízmentes dimetilformamiddaí készült oldatát. A gázfejlődés befejeztével a reakciókeverékhez 21 g epiklórhidrint adunk, és 20 óra hosszat 20° körüli hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket 1 500 ml jeges vízbe öntjük, és a kivált olajos terméket 3 ízben 400 ml metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajhoz 40 ml izopropanolt adunk. A kikristályosodó terméket szűrőre visszük, és 10 ml izopropanollal és 40 ml izopropiléterrel mossuk. Szárítás után 12,4g 123-125°-on olvadó 2-(3-klór-fenil)-3-(2,3-epoxi-propoxi)-!-izoindolinont kapunk. 3
