165964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben heterociklusos tiometil-csoporttal szubsztituált 7-[(O-aminometilfeniltio)-metil és 7](O-amino-metilfenil tio)-metil]-CEF-3-EM-4-karbonsav származékok előállítására

27 7 -( o-aminometil-fenil-tio-acetamido)-3-[( 1 -metil-5--tetrazolil-tio)-metil]-cef-3-em4-karbonsavat és 7-(o-aminometil-fénü-tio-acetamido)-3-[(5-metil-l, 3,4-tiadiazolil-tio)-metil]-cef-3-em-4-karbonsavat parenterálisan - de nem orálisan — adagolva 5 egereknek, kedvező felszívódást lehetett észlelni. Szubkután két adagban adagolva, a fenti két vegyületből alacsonyabb minimális dózist (CD50) lehetett alkalmazni, mint cefalotinból, hogy a Streptococcus pyogenes-szel (A 9604) vagy az 10 Escherichia coli Juhl-lal (A 15119) fertőzött egerek csoportjainál 50%-os gyógyulást lehessen elérni. 6. példa 7-(o-Aminometil-fenil-acetamido)-3-[(l-metil-1,2,3,4-tetrazolil-5-tio)-metil]-cef-3-em-4--karbonsav 25 1,44 g (0,0070 mól) N,N'-diciklo-hexil-karbo-diimidet adunk egy adagban 1,86 g (0,0070 mól) (o-tercier -butoxi-karbonil-aminometil-fenil)-ece tsavnak és 1,29 g (0,0070 mól) 2,4-dinitrofenolnak 15 ml etilacetáttal készült, jéggel hűtött oldatához. 30 Az elegyet 30 percig 0°-on, majd további 30 percig 25° -on tartjuk. A kicsapódó anyagot szűréssel különítjük el, az oldószert a szűrletből elpárologtatjuk. A nyers aktív észterhez 0C°-on 2,3 g (0,0070 mól) 7-amino-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetra- 35 zol-5-tio)-metil]-cef-3-em-4-karbonsavat és 1,41 g (0,014 mól) trietilaminnak 15 ml metilénkloriddal képzett oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat kevertetjük, az esetleg kiváló, kis mennyiségű oldhatatlan anyagot szűréssel 40 eltávolítjuk, a szűrletet éterrel meghígítjuk. Az olajos csapadékot kis mennyiségű metilén-kloridban feloldjuk és éterrel kicsapjuk, majd e műveletet megismételjük. A nyert csapadékot kis mennyiségű metanolban feloldjuk, majd ezt 3,5 ml 2,3-mól 45 2-etil-kálium-hexanoát n-butanolos oldatával kezeljük. Étert adunk hozzá, és a kicsapódó 2,2 g védett cefalosporin-kálium-sót szűréssel különítjük el. A kálium-só vizes oldatára etilacetátot rétegezünk, majd keverés közben 2,5 pH-t állítunk be. 50 Az etüacetátos fázist szárítjuk, és töményítjük, amikor hab formájában 1,3 g cefalosporánsav-származékot nyerünk ki. Ezt 0 -on egy óra hosszat 10 ml trifluor-ecetsawal kezeljük, majd étert adunk hozzá. A csapadékot összegyűjtjük, éterrel mossuk, 55 20 ml víz és 20 ml aceton elegyében oldjuk. A pH-t híg ammonium-hidroxid segítségével 5,0-ra állítjuk be. Azt követően az oldatot csökkentett nyomás alatt kis térfogatra betöményítjük, és hűtjük. A termék kicsapódik, szűréssel elkülönít- 60 jük, jeges vízzel, metanollal és éterrel mossuk, hozam: 0,45 g (14%). Az infravörös és az NMR spektrum igazolta a feltételezett szerkezetet: a termék tisztasága 85%-osra becsülhető. Op. 163 C° (bomlás közben). 65 28 7. példa 7-(o-Aminometil-fenil-acetamido)-3-[(5-metfl-1,3,4-tiadiazolil-tio)-metil]-cef-3-em-4--karbonsav A fenti cefalosporánsav-származékot a 6. példa szerint, 7-amino-3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazolil-tio)-metil]-cef-3-em-4-karbonsavat ákalmazva állítjuk elő. A termék tigztasága 90%-ra becsülhető. Infravörös maximumokv, 3300 (-NH), 1765 (0-laktám-karbonil-csoport), és 1660 cm"1 (amidokarbonü-csoport). (Hozam: 1,1 g). Op.: 170 C° (bomlás közben). 8. példa 7-(o-Arninometil-fenil-acetamido)-3-[S-(l,2,3--triazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4--karbonsav Ez a cefalosporánsav-származék a 6. példa szerint állítható elő, ha azonos moláris mennyiségben 7-amino-3-[S-(l,2,3-triazol-5-il>tiometil]-cef-3-em-4-karbonsavat használunk fel. Infravörös maximumok: 1770 cm"1 (ß-laktamkarbonil-csoport), 1650 cm"1

(karbonil-amid-csoport), 1600 cm"1 és 1390 cm'1 (karboxilátion). Op: 176 C° (bomlás közben). Hozam: 0,83 g, tisztasága mintegy 95%. 9. példa 0,361 g 7-(o-aminometil-fenil-acetamido)-3-[(l-metfl-5-tetrazolil-tio)-metil]-cef-3-em-4-karbonsavat 3 ml metanolban szuszpendálunk, jéggel hűtjük, néhány csepp tömény sósavat adunk hozzá, míg tiszta oldatot nem kapunk. 7-(o-aminometil-fenil-acetalhido)-3-[(l-metfl-5-tetrazoliltio)-metil]-cef-3--em-4-karbonsav sósavas sója éter hozzáadása után mint halvány barna szilárd termék válik ki, szűréssel elkülönítjük, majd foszforpentoxid felett vákuumban szárítjuk. A 7-(o-arninometil-fenil-acetamido)-3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazolil-tio)- metil]-cef-3-em-4-karbonsav sósavas sója és 7-(o-aminometil-fenil-acetamido)-3--[S-( 1,2,3-triazol - 5-il-tio)-metil]-cef-3-em-4-karbonsav sósavas sója hasonló módon állítható elő. 10. példa 0,361 g ikerion formájú 7-(o-aminometil-fenil-acetamid)-3-[(l-metil-5-tetrazolil-tio)-metil]-cef-3-em-4--karbonsav szuszpenziójához szobahőmérsékleten 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, mígcsak tiszta oldatot (pH 10,8) nem kapunk. Ezt az oldatot azonnal fagyasztva szárítjuk (liofilizáljuk), amikor szennyezett, szüárd7-(o-anünometil-fenil-acetamido)-3-[(l-metil-5-tetrazolil-tio)-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. A 7-(o-arninometil-fenil-acetamido)-3J(5-metil-1,3,4-tkdiazolÜ-tio)-metil ]-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsóját és 7-(o-aminometil-fenil-acetamido)-3-14