165959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolil-alkil-piperazinok előállítására
9 A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a kapott la. általános képletű vegyületeket a IV általános képletű hidrazin-származékkal végzett reagáltatásuk előtt átalakítjuk egy más la. általános képletű vegyületté. 5 Gyakorlati szempontból különösen jelentős egy olyan la. általános képletű termék -ahol X 1 klóratomot jelent - átalakítása egy olyan la. általános képletű piperazin-származékká, ahol X1 jelentése Z. Ilyen közbenső termékek képződnek 10 akkor is, ha a II és III általános képletű vegyületek reagál tatásánál a III általános képletű aril-piperazint feleslegben használjuk. Az la. általános képletű vegyületek közül különösen jelentősek az alább felsorolt vegyületek: 15 a)Rl -CX l =CH-CO-A~Z képletű alkenonok (laa. általános képlet), például a RJ -eCl-CH~CO-A-Z képletű klór-alkenonok, így a cisz- vagy transz-l-[4-(m-klór-fenil)-pipera- 2c zino]-5-klór-4-hexén-3-on, vagy az R'-CZ-CH-CO-A-Z képletű bisz(piperazino)•ketonok, így az l,5-bisz[4-(m-klór-fenil)-piperazino]-4-hexén-3-on, b)Ra -C"C-CO~A-Z képletű alklnonok 2S (lab.), így például az l-[4-(m-klór-ferül)-plperazino]-4-hexin-3-on, cíR^CH-CX'-CO-A-Z képletű alkenonok (laa), például a Ra -CH-CC1-CO-A-Z képletű klór-alkenonok, így a cisz- vagy a transz-1- 30 •[4-(m-klór-fenil)-piperazino]"4-klór-4-hexén-3-on, vagy a Ra -CH-CZ-CO-A--Z képletű bisz(piperazino)-ketonok, így az l,4-blsz[4-(m-klór-fenil)-plpertzln0]-4-hexén-3"On, d)Ra TMCHX , --CHX , ~CO~A-Z képletű alka- 35 nonok (lad,), például, az Ra »CHCl-CHCl-CO-A«Z képletű dlídór-alkanonok, így az l-[4-(m-klór•ferul)-piperazino]-4,5-diklór-hexán-3-on, e) R* -CO-CH-CX1 «A-Z képletű alkenonok (lie,), például az Ra-CO-CH-CQ-A-Z képletű 40 klór-alkenonek, Így a 4-Wór-6-[4-(m-klór-fenÜ> •piperazino]-3-hexén-2-on, f)Ra -CO~C«C-~Ä-Z képletű alklnonok (Iaf.), így például a 6-[4-(m-klór-fenil)-piperazino]-3-•hexin-2-on, 45 gJR^CO-CX'-CH-A-Z képletű alkenonok (lag), például a Ra -CO-CC1-CH-A-Z képletű klór-alkenonok, így a cisz- vagy a transz-3-klór-6-•[4-(m-klór-fenü>piperazino]-3-hexén-2-on vagy az Ra -CO-CZ-CH-A-Z képletű bisz(piperazino)- so ketonok, így a 3,6-bi»z[4-(m-klór-fenil)-piperazino]•3-hexén-2-on, h)Ra -CO-CHX , -CHX , -A-Z képletű alkanonok (Iah.), például az Ra -CO-CHC1-CHC1-A-Z képletű diklór-alkanonok, így a 3,4-diklór-6-[4- 35 •(m-klór-fenil)-piperazino]-hexán-2-on. A fentlekben felsorolt előnyös la. általános képletű klórpiperazino-ketonok, különösen az laa. általánoi képletű vegyületek például III általános 60 képletű arll-piperazinokkftl, mái primer vagy szekunder, például alifás vagy aromái aminokkal, illetve diaminokkal, alkálifémszulfldokkal, -hidragén-izulfldokkal, -alkoholátokkal, -fenolátokkai, •merktptidekkel, vagy adl-hjdrazinokkal reagáltatva 6S 10 átalakíthatók olyan la. általános képletű vegyületekké, amelyekben X 1 jelentése például Z, -NRSR 6 , -SR4, -SH, -OR4 vagy -NH-NH-COR3 csoport. Mindezek a vegyületek IV általános képletű hidrazin-származékokkal reagáltatva átalakíthatók az Ib. általános képletű pirazol-származékokká. Ilyen vegyületek például az laa. általános képletű vegyületekből levezethető alábbi vegyületek: a korábban már említett R2_CZ=CH-CO-A-Z képletű bisz(piperazino)-ketonok, az R2-C(NR s R é )=CH-CO-A-Z képletű amino-ketonok, például az R2 -C(NHAr)=CH-CO-A-Z képletű arilamino-ketonok, az R2 -C(NHAlkil)=CH-CO-A-Z képletű alkilamino-ketonok, a pirrolidino-, piperidino- vagy morfolino-ketonok (laa., X 1 jelentése pirrolidino-, piperidino- vagy morfolino-csoport), az R2~C(SAlkil)=CH-CO-A-Z képletű tioéter-ketonok, ugyanígy az R2 -C(SAril)=CH-CO-A-Z és a S(-CR2 =CH-CO-A-Z) 2 képletű tioéter-ketonok, az R2 -C(SH)=CH-CO-A-Z képletű merkapto-ketonok, az R2 -C(OAlkil)=CH-CO-A-Z, R* -C(OAril) = CH-CO-A-Z és 0(-CRs »CH-CO-A-Z) 2 képletű éter-ketonok, végül az R3 -C(NH-NH-COR 3 )=CH-CO-A-Z képletű acilhidrazino-ketonok. Mint már említettük a kapott la. általános képletű közbenső termék egy IV általános képletű hidrazin-származékkal reagáltatva átalakítható egy Ib. általános képletű pirazol-származékká. Ez a reakció önmagában ismert módon megy végbe, célszerűen egy, a fentiekben megadott inert oldószer jelenlétében. Hidrazin-származékként előnyösen használható például maga a hidrazin, előnyösen hidrátjának 80%-os vizes oldata formájában, továbbá a metil-hidrazin, fenil-hidrazin és az acetil-hldrazin. A vegyületeket célszerűen 0C° és 100 C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, a reakcióidő néhány perctől 10 óráig terjed, A hidrazin-származék előállítható in situ is, amennyiben szulfátjának vagy hidrokloridjának vizes vagy alkoholos oldatát ekvivalens mennyiségű nátriumhidroxiddal vagy káliumhidroxiddal kezeljük. A kapott reakcióelegy feldolgozása viszonylag egyszerű és a szokásos extrakciós, desztillációs és kristályosítási módszerekkel történik. Ha a IV általános képletű hidrazin-származéknál R1 jelentése hidrogéntől eltérő, ügy az la. általános képletű vegyületek Jb. általános képletű vegyületekké történő átalakításánál két izomer képződik, melyek egymástól a kettős kötések és az Rl -csoport pirazol-gyűrűn elfoglalt helyzetében különböznek. A két izomernek az Iba. és az Ibb. általános képletű vegyületek felelnek meg. Az Iba., illetve az Ibb. általános képletű tiszta izomerek (például olyanok, amelyekben R1 jelentése -COR 1-csoport) melegítéssel egymásba átalakíthatók, amikor is a termikusan stabilabb izomer vagy újra az izomerek keveréke képződik. Természetesen az izomerek keverékéből előállítható melegítéssel az egyik tiszta izomer, előnyösen a termikusan stabilabb. Iba., és Ibb. általános képletű vegyületekből álló keverékek 5
