165940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-fenil-2-hidroximetil- 4(3H)- kinazolinon előállítására
165940 10 Kenőcs A vegyület fehér vazelin folyékony paraffin A vegyület fehér vazelin cetilalkohol szeszkviolajsav-szorbitát bórsav desztillált víz A vegyület polietilénglikol 400 polietilénglikol 4000 Szemcsepp B vegyület izotonizálószer (bórsav vagy nátriumklorid) megfelelő mennyiség desztillált víz 1% 94% 5% lg 39% 18g 5g 0,2 g 40 ml lg 54 g 45 g Csoport 5 Kiváltó anyag 100 ml A) példa A 3-fenil-2-hidroxjmetil-4(3H)-kinazolinon hatása túlerőltetéssel, magas vérnyomást vagy gyulladást kiváltó anyaggal okozott érsérülések megelőzésében és az érfal koleszterinnel előidézett atherosclerosisa elleni védelmében 30 A találmány szerinti vegyület a vizsgálatokban nemcsak a túlerőltetés, magas vérnyomás vagy 35 gyulladást kiváltó anyag okozta érsérülések megelőzésében tűnt ki jellemző kiváló hatásával, hanem a kísérletek során kiváltott atherosclerosisban is, és az érfalra a koleszterin lerakódását is megakadályozza. A kísérleti eredményeket az 40 alábbiakban ismertetjük: a) A verőérfal védelme érsérülések ellen 45 A találmány szerinti vegyület akut érsérülésekkel szembeni védőhatásának tanulmányozásához 27 db egészséges albinó nyulat használtunk. A nyulakat három egyenlő csoportra osztottuk. Három különböző hatóanyaggal, azaz 1 pg/kg 50 intravénás angiotenzin injekcióval, egyidejűleg 1 g/kg perorális koleszterin adaggal és 1 /ug/kg intravénás adrenalin adaggal, továbbá az állatok combizomzatának összenyomásával minden csoportban a nyulak aortafalán ödémás elváltozást 55 idéztünk elő. Két csoportban 3-3 nyúlnak előzőleg 3 mg/kg I képletű vegyületet vagy 10 mg/kg piridinolkarbamátot adtunk. Az I képletű vegyülettel és a piridinolkarbamáttal kezelt nyulak aortáján a placebóval kezelt kontroll-cso- 60 porthoz viszonyítva nem észleltünk ödémás elváltozást. Az I képletű vegyülettel és a piridinolkarbamáttal kezelt állatok aortájának állapota közel azonos volt. Az eredményeket a következő táblázat szemlélteti: 65 w ^-» C O O 8 —• ex £ 0 "3 0 O *:3 V3 t: 0 <u 0 :p s O (X 0 S3 &5 N :p s 0> N (X 0 S3 HH ? M £ M M 10 15 angiotenzin koleszterin és adrenalin összenyomás +++ ++ + ±~ + b) Koleszterin okozta atherosclerosist 20 megelőző hatás 30 db egészséges albinó nyúlnak 15 hétig 1% koleszterint tartalmazó pilulákat adtunk. Ez alatt az idő alatt 10-10 nyúl naponta placeboként burgonyakeményítőt, 5 mg/kg I képletű vegyületet és 10 mg/kg piridinolkarbamátot tartalmazó kapszulát kapott. A placebót kapott kontroll csoportban az aorta felülete 78,8 ± 8,6%-ban zsírréteggel volt borítva, ellenben az I képletű vegyületet kapott csoportnál 32,1 ± 5,2%-ban, és a piridinolkarbamátot kapott csoportnál 38,7 ± 4,6%ban volt zsírréteggel borítva. B) példa A 3-fenil-2-hidroximetil-4(3H)-kinazolinon a fokozott véralvadást és vérrögképződést megelőző hatású az állat koleszterinnel vagy adrenalinnal történő egyszeri kezelés esetén. Miután egy nyúlnak perorálisan 10 mg/kg I képletű vegyületet adtunk, meghatároztuk az adenozin-difoszfáttal kiváltott vérlemezke aggregáció intenzitását Born módszerével [Born, J Physiol. 162, 67 (1962) és O'Brien J. Clin. Path 15, 452 (1962). Lancet 1, 779 (1968)]. A nyúlnak 3 órával a minta perorális beadása után 1 Mg/kg adrenalin injekciót adtunk. Az injekció után 5 perccel a nyaki verőérből 4,5 ml vért vettünk, és ezt 0,5 ml 3,8%-os nátriumcitrát oldattal hígítottuk. Miután a vért 1 000 g értéken 30 percig centrifugáltuk, a felülúszóból 0,9-0,9 ml-es részleteket vettünk. A részletekhez hozzáadtunk 0,1 ml 3x 10"s mólos és 10" 4 mólos adenozin-difoszfát' oldatot. így a szérumban az adenozin-difoszfát koncentrációja 3xl0"6 mólos és 10"5 mólos volt. A vérlemezke aggregáció intenzitását vérlemezke aggregációmérővel határoztuk meg. Az adenozin-difoszfáttal kiváltott vérlemezke aggregáció intenzitását az injekció beadása előtti érték százalékában adtuk meg. Az alábbi táblázatból kitűnik, hogy a találmány 5
