165940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-fenil-2-hidroximetil- 4(3H)- kinazolinon előállítására
3 165940 4 A találmány szerinti eljárás részleteit a következőkben közelebbről is megvilágítjuk. Az a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületet könnyen előállíthatjuk antranilsav és egy R^HjCOCl 5 általános képletű ecetsavszármazék — ebben a képletben Rí a fenti jelentésű - ismert módon végzett reakciójával. A II általános képletű vegyületek közül például megemlíthetjük az N-acetoxiacetil-antranilsavat, N-klóracetil-antranil- 10 savat, N-benzoiloxiacetil-antranilsavat és N-benziloxiacetil-antranilsavat. Az a) eljárásváltozat végrehajtása során a II általános képletű vegyületet oldószerben anilinnal kondenzálószer jelenlétében kondenzáljuk. Az eljárásban a kondenzálószer és az oldószer előnyösen foszfortriklorid vagy foszforilklorid és aromás szénhidrogén, például toluol vagy xilol összetételű. Más összetételek, például benzolszulfonilklorid és piridin, diciklohexilkarbodiimid és tetrahidrofurán szintén használhatók. Előnyös továbbá foszforsav vagy polifoszforsav feleslegét oldószer nélkül alkalmazni. Az eljárásban az anilint a III általános képletű vegyület 1 móljára egyenértéknyi mennyiségben vagy kis feleslegben használjuk, és a foszfortrikloridot 1/3-1 mól mennyiségben használjuk a III általános képletű vegyület 1 móljára. A reakciót 30 és 180 C° között, előnyösen 100 és 150 C° között végezzük, és a reakcióidő általában 1-5 óra. A III általános képletű kondenzációs ter- 30 méket az I képletű vegyületté ismert módon savval vagy lúggal hidrolizáljuk. Ha a III általános képletben Rj benziloxicsoportot jelent, akkor ismert módon hidrogénezéssel redukálhatjuk az I képletű termékké. A b) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt IV általános képletű vegyületet o-aminobenzamidnak egy R2CH 2 C0C1 vagy 40 R2CH2COOC2H5 általános képletű ecetsavszármazékkal — ebben a két képletben R2 a fenti jelentésű - ismert módon való reakciójával egyszerűen állíthatjuk elő. A IV általános képletű vegyületek közül például megemlíthetjük az 45 N-hidroxi-acetilamino-benzamidot, o-klóracetilamino-benzamidot, o-benzoiloxiacetilamino-benzamidot vagy o-benziloxiacetilamino-benzamidot. A b) eljárásváltozat végrehajtása során a IV általános képletű vegyületet kondenzálószerrel dehidratáljuk. 50 Előnyös dehidratálószerek például az ecetsavanhidrid, acetilklorid, benzolszulfonilklorid, foszfortriklorid, foszforilklorid, diciklohexilkarbodiimid, foszforsav és polifoszforsav. A dehidratálószert 1 mól IV általános képletű vegyületre 1/3 mól és 55 nagy felesleg mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót oldószer nélkül is végezhetjük, de előnyösen oldószerben, például benzolban, toluolban, ecetsavban, tetrahidrofuránban vagy piridinben hajtjuk végre. A reakcióhó'mérséklet 30 és 180 C°, 60 előnyösen 100 és 150 C° között van, és a reakció általában 1-5 óra alatt lejátszódik. Ha R2 hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű, akkor az V általános képletű kondenzációs terméket az I képletű vegyületté ismert módon savval vagy 65 lúggal hidrolizáljuk. Ha a V általános képletű vegyületben R2 benziloxicsoport, akkor az I képletű terméket ismert módon hidrogénezéssel redukálva kaphatjuk. A c) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt 3-fenil-2-karboxaldehid-4(3H)-kinazolinont 3-fenil-2-metil-4(3H)-kinazolinonnak szeléndioxiddal való oxidálásával állíthatjuk elő [J. Indian Chem. Soc, 1968, 45(4), 311-316]. A c) eljárásváltozat során a 3-fenil-2-karboxaldehid-4(3H)-kinazolinont a szokásos alkálibórhidrides redukcióval, Meerwein-Pondorf redukcióval vagy módosított Canizzaro reakcióval redukáljuk az I képletű vegyületté. Az alkálibórhidrides redukciót nátriumbórhidriddel metanolban és a Meerwein-Pondorf redukciót Meerwein—Pondorf-féle redukciós rendszerrel, például alumíniumizopropoxiddal és izopropanollal végezhetjük. A módosított Cannizzaro reakciót formaldehiddel alkálihidroxid vagy alkálikarbonát jelenlétében hajthatjuk végre. __ Bármelyik fenti eljárásban kapott terméket könnyen elválaszthatjuk és tisztíthatjuk. A találmány szerint előállított I képletű vegyületet feldolgozhatjuk gyógyszerkészítménnyé, amely az I képletű vegyület hatásos mennyiségét vagy savaddíciós sóját és a szokásos segédanyagokat tartalmazza. A találmány szerint előállított I képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményeknek kiváló gyógyászati tulajdonságaik vannak, különösen atherosclerosis, chrombosis és vérzések kezelésére használhatók. Közelebbről, a készítménynek gyógyászati hatása van az agythrombosisra, szívinfarktusra és vénathrombosisra, az atherosclerotikus zavarokra, például az agyi atherosclerosisra, koszorúér atherosclerosisra és végtagi atherosclerosisra és különböző érbántalmakra, például „thromboangiitis obliterans"-ra és diabetikus érbántalmakra. Az I képletű vegyület hatásos mennyisége szabadon változtatható az egyéni tervezett adag szerint, de általában 0,1-80 s% a segédanyag és az I képletű vegyület egyesített mennyiségéhez viszonyítva. Általában a kezeléshez szükséges napi adag 1-100 mg/kg testsúly lehet. A hígítóanyag szilárd vagy folyékony lehet, és a hígítóanyag meghatározás felöleli a segédanyagokat is. Folyékony hígítóanyag például az injekciós desztillált víz, izotóniás nátriumkloridoldat, Ringer-oldat, Locke-oldat, polietilénglikol, etilalkohol, propilénglikol, glicerin, paraffinolaj és növényi olajok. A szilárd hígítóanyagok például nátriumklorid, glukóz, polivinilpirrolidon, tejcukor, keményítő, metilcellulóz, répacukor, polietilénglikol, fehér vazelin, cetilalkohol, kakaóvaj és spermacetviasz. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény különböző kikészítésű lehet, például injekció, infúzió, por, tabletta, granulátum, kapszula, pilula, 2
